Один белок может решить, восстанавливается или повреждается химия мозга

Триптофан широко известен своей связью со сном, но его важность гораздо шире. Соединения, производимые из триптофана, помогают строить белки, генерировать клеточную энергию (NAD+) и создавать важнейшие химические вещества мозга, такие как серотонин и мелатонин. Вместе эти процессы поддерживают настроение, обучение и здоровые паттерны сна.

Исследователи выяснили, как потеря белка долголетия под названием SIRT6 перенаправляет метаболизм триптофана в стареющем мозге в сторону токсичных соединений, связанных с нейродегенерацией. Источник: Shutterstock

По мере старения мозга или развития неврологических заболеваний эта система начинает давать сбои. Учёные неоднократно наблюдали нарушения в переработке триптофана в стареющем мозге, с ещё более сильными эффектами при нейродегенеративных и психических расстройствах. Эти изменения связаны с ухудшением настроения, нарушением обучения и расстройством сна. Однако до сих пор исследователи не знали, что изначально заставляет мозг изменить способ использования триптофана.

Профессор Дебра Тойбер и её исследовательская группа в Университете Бен-Гуриона в Негеве теперь обнаружили чёткое биологическое объяснение. Их работа указывает на потерю связанного с долголетием белка под названием Сиртуин 6 (SIRT6) как на движущий фактор этого метаболического дисбаланса.

Используя эксперименты на клетках, дрозофилах и мышиных моделях, исследователи показали, что SIRT6 играет активную роль в контроле экспрессии генов (например, TDO2, AANAT). Когда уровень SIRT6 падает, этот контроль теряется. В результате триптофан перенаправляется по кинурениновому пути, который производит нейротоксичные соединения, в то время как выработка защитных нейромедиаторов, таких как серотонин и мелатонин, снижается.

Результаты были недавно опубликованы в журнале Nature Communications.

Важно, что исследователи также обнаружили, что ущерб, вызванный этим сдвигом, не является постоянным. В модели мух с нокаутом SIRT6 блокировка фермента TDO2 привела к значительному улучшению двигательных проблем и уменьшению образования вакуолей, которые являются признаками повреждения мозговой ткани. Эти результаты позволяют предположить, что может существовать значительное окно для терапевтического вмешательства.

«Наше исследование позиционирует SIRT6 как критическую, вышестоящую мишень для лекарств в борьбе с нейродегенеративной патологией», — говорит профессор Тойбер.

В исследовании также участвовали: Шай Калуски-Копач, Даниэль Штейн, Альфредо Гарсия Вензор, Ана Маргарида Феррейра Кампос, Мелани Планк, Барекет Гольдштейн, Эстефания Де Алленде-Бесерра, Дмитрий Смирнов, Адам Зарецкий, доктор Екатерина Еременко-Сгибнев, Мигель Портильо, Моника Эйнав, Алена Брюс Крейчи, Ури Абду, Екатерина Храмеева, Даниэль Гитлер и Сара-Мария Фендт.

Исследование было поддержано Европейским исследовательским советом (ERC) в рамках программы исследований и инноваций Европейского союза «Горизонт 2020», фондом Дэвида и Инес Майерс, Министерством науки и технологий Израиля (MOST), стипендиями High-tech, Bio-tech и Negev Школы перспективных исследований Крейтмана Университета Бен-Гуриона и Фондом науки Израиля (грант № 422/23). Анализ данных RNA-seq был поддержан Российским научным фондом (грант № 25-71-20017).

Источник: Ben-Gurion University of the Negev / Nature Communications.