Учёные открыли новый класс молекул, ускоряющих естественное разрушение белков
Международная команда учёных под руководством CeMM, AITHYRA и Института молекулярной физиологии Макса Планка открыла новый класс малых молекул, которые заставляют клетку активнее уничтожать нежелательные белки, используя её собственную систему «уборки» — убиквитин-протеасомную систему.
Большинство лекарств работают как ингибиторы, блокируя активность белка, но оставляя его в клетке. Новые молекулы, названные iDegs, действуют иначе. Они связываются с иммуномодулирующим ферментом IDO1, делая его более уязвимым для его естественного «надзирателя» — E3-лигазы KLHDC3. Это ускоряет маркировку белка на уничтожение и его последующую деградацию в протеасоме.
«iDegs демонстрируют совершенно новый принцип для открытия лекарств. Они показывают, что малые молекулы могут склонить чашу весов в пользу естественного разрушения белка, вместо того чтобы искусственно перенаправлять его», — говорит Натали Скоулз, старший научный сотрудник CeMM и соавтор исследования.
IDO1 играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа, и опухоли часто используют его как щит. Предыдущие попытки создать ингибиторы IDO1 для терапии рака не увенчались успехом, отчасти потому, что фермент выполняет и неферментативные функции. Двойное действие iDegs — ингибирование и ускоренное разрушение — может полностью устранить IDO1 из клетки, лишив рак этого защитного механизма.
Исследователи отмечают, что принцип усиления естественных путей деградации может быть применён и к другим белкам, считающимся «неподдающимися» для лекарственного воздействия. Открытие опубликовано в журнале Nature Chemistry.
0 комментариев