Изменения ДНК дрожжей раскрывают скрытые триггеры хромосомного хаоса, связанного с раком

Связь генетических изменений с развитием различных заболеваний известна давно, однако механизмы, стоящие за этими специфическими изменениями, до конца не ясны. Недавнее исследование на дрожжах Schizosaccharomyces pombe (делящиеся дрожжи), которые служат идеальной моделью для изучения человеческих клеток, выявило один из возможных механизмов, связанных с возникновением болезни.

Данные иммунопреципитации ДНК-РНК (DRIP-Seq), показывающие накопление R-петель в мутанте с дефицитом гетерохроматина clr4∆. Автор: 2026, Ran Xu et al., Transcriptional PBR cycles at pericentromeric repeats cause gross chromosomal rearrangements through Rad52-dependent ADR-loop formation, Nucleic Acids Research

В исследовании, опубликованном в журнале Nucleic Acids Research, учёные из Университета Осаки обнаружили, что потеря гетерохроматина может запускать генетические изменения, потенциально ведущие к развитию таких заболеваний, как рак.

Как возникают R-петли и хромосомные перестройки

Модель показала, что РНК-петли (R-петли) накапливаются в кластерах повторяющейся ДНК, называемых перицентромерными повторами, в ответ на процесс, известный как транскрипционная пауза–откат–рестарт (PBR). Эти накопленные R-петли затем преобразуются в ДНК-РНК-петли, индуцированные отжигом (ADR-петли), что приводит к крупным хромосомным перестройкам (GCR) в суженных участках хромосомы.

«Ранее мы показали, что потеря Clr4, метилтрансферазы H3K9me2/3, или её регуляторного белка Rik1 увеличивает транскрипцию и аномальное образование хромосом у делящихся дрожжей, — объясняет ведущий автор работы Сюй Жань. — Однако молекулярная связь между динамикой транскрипции и GCR остаётся слабо определённой».

Белок Rad52 преобразует R-петли в ADR-петли, что приводит к образованию изохромосом. Автор: 2026, Ran Xu et al., Nucleic Acids Research

Гетерохроматин формируется в перицентромерных повторах. Предыдущие исследования показали, что гетерохроматин может предотвращать GCR в центромерах, блокируя перицентромерную транскрипцию. Однако настоящее исследование расширило прошлые выводы, пролив свет на механизм генерации GCR, включая роль перицентромерной транскрипции.

Исследователи продемонстрировали, что потеря Clr4 может вызвать увеличение уровня R-петель в перицентромерных повторах. После сверхэкспрессии фермента РНКазы H1 в клетках, лишённых гена clr4, команда наблюдала снижение как R-петель, так и GCR.

Ключевые белки и значение для медицины

Дальнейшие эксперименты подчеркнули важность белков Tfs1/TFIIS и Ubp3, необходимых для рестарта транскрипции, в накоплении R-петель и GCR. В клетках, лишённых Clr4, белок Rad52 накапливался в перицентромерных повторах. Это способствовало развитию GCR, а клетки с мутированной версией этого белка имели меньше GCR, потому что был подавлен одноцепочечный отжиг (SSA) — процесс репарации ДНК.

«Эти данные позволяют предположить, что при потере гетерохроматина транскрипционные циклы PBR накапливают R-петли в перицентромерных повторах, а зависимый от Rad52 одноцепочечный отжиг преобразует R-петли в ADR-петли с последующей зависимой от Polδ репликацией, индуцированной разрывом (BIR), что способствует GCR, связанным с заболеванием», — заключил Сюй Жань.

Модель, показывающая, как транскрипционные циклы PBR накапливают R-петли, которые преобразуются в ADR-петли белком Rad52, что приводит к крупным хромосомным перестройкам. Автор: 2026, Ran Xu et al., Nucleic Acids Research

Это исследование может иметь ключевое значение для лечения генетических заболеваний, вызванных GCR, таких как рак. Хотя для переноса этих выводов на человека потребуются дальнейшие исследования, препараты, нацеленные на Rad52 или другие гены и белки, участвующие в накоплении GCR, могут стать ключевыми методами лечения заболеваний.

Больше информации: Transcriptional PBR cycles at pericentromeric repeats cause gross chromosomal rearrangements through Rad52-dependent ADR-loop formation, Nucleic Acids Research (2026). DOI: 10.1093/nar/gkaf1455

Источник: University of Osaka