Ученые Стэнфорда нашли причину старения мозга и болезни Альцгеймера в «пробках» из белков

Ученые Стэнфордского университета обнаружили ключевую причину возрастного ухудшения работы мозга. Исследование, опубликованное в журнале Science, показывает, что с возрастом в клетках мозга нарушается процесс производства белков, что приводит к когнитивным нарушениям и развитию нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

В центре внимания исследователей оказался механизм «протеостаза» — поддержания белкового гомеостаза. Когда эта система дает сбой, поврежденные белки накапливаются, образуя вредные скопления, которые мешают нормальной работе мозга.

«Мы знаем, что многие процессы с возрастом становятся дисфункциональными, но мы действительно не понимаем фундаментальных молекулярных принципов, почему мы стареем, — заявила автор исследования Джудит Фрайман, профессор Стэнфордской школы гуманитарных и естественных наук. — Наше новое исследование начинает давать механистическое объяснение феномену, широко наблюдаемому во время старения: повышенной агрегации и дисфункции процессов, производящих белки».

Для изучения процессов старения мозга ученые использовали бирюзовых киллифишей (Nothobranchius furzeri). Эти рыбки, обитающие во временных пресноводных водоемах африканской саванны, имеют чрезвычайно короткую продолжительность жизни и быстро развивают возрастные проблемы, что делает их идеальной моделью для исследований.

Сравнивая молодых, взрослых и старых рыб, команда обнаружила, что ключевая проблема возникает на этапе элонгации трансляции — процессе, в ходе которого рибосомы перемещаются вдоль молекул мРНК, собирая белки, добавляя аминокислоты по одной.

В мозгах старых рыб рибосомы часто останавливались или сталкивались друг с другом. Эти молекулярные «пробки» снижали производство здоровых белков и усиливали их агрегацию.

«Наши результаты показывают, что изменения скорости движения рибосом вдоль мРНК могут оказывать глубокое влияние на белковый гомеостаз — и подчеркивают важность регулируемой скорости элонгации трансляции различных мРНК в контексте старения», — отметил Джэ Хо Ли, соавтор статьи, работавший над ней в качестве постдокторанта в лаборатории Фрайман.

Открытие также может объяснить еще одну загадку старения — «разобщение белок-транскрипт». С возрастом изменения уровней мРНК перестают соответствовать изменениям уровней белков, хотя мРНК несет инструкции для их сборки. Команда Стэнфорда обнаружила, что возрастные нарушения синтеза белка, особенно связанные с рибосомами, объясняют этот разрыв.

Многие белки, страдающие от этих сбоев, участвуют в поддержании стабильности генома и целостности клеток. По мере ослабления этих систем развиваются более масштабные возрастные дисфункции.

«Демонстрация того, что процесс производства белков теряет точность с возрастом, дает своего рода базовое обоснование того, почему все эти другие процессы начинают давать сбои, — сказала Фрайман. — И, конечно, ключ к решению проблемы — понять, почему она пошла не так. В противном случае вы просто действуете вслепую».

Теперь исследователи планируют выяснить, напрямую ли дисфункция рибосом способствует развитию нейродегенеративных заболеваний у человека, и могут ли методы лечения, направленные на улучшение производства белков, помочь защитить стареющий мозг. Особый интерес представляет изучение того, может ли повышение эффективности трансляции или улучшение контроля качества рибосом восстановить здоровый белковый баланс в клетках мозга и потенциально замедлить снижение когнитивных функций.