Ученые раскрыли механизм защиты митохондриальной ДНК от вредных мутаций

Схематическое представление схем скрещивания. Автор: Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.aea4660

Исследователи из Каролинского института обнаружили, как клетки млекопитающих предотвращают постепенное накопление вредных мутаций в митохондриальной ДНК — небольшом, но жизненно важном геноме, который обеспечивает энергией каждую клетку. Исследование, опубликованное в Science Advances, объясняет, как митохондриальная ДНК (мтДНК) сохраняет свою целостность, несмотря на унипарентальный способ наследования и высокую скорость мутирования.

В отличие от ядерной ДНК, которая наследуется от обоих родителей и подвергается рекомбинации, способной удалять мутации, мтДНК передается исключительно от матери. Это делает ее уязвимой для необратимого накопления мутаций — процесса, который в течение поколений может привести к «мутационному коллапсу» и угрожать выживанию видов.

Чтобы избежать этой участи, эволюция снабдила клетки двумя защитными механизмами: генетическим «бутылочным горлышком» (стохастический процесс, передающий лишь подмножество всех копий мтДНК от матери детям) и очищающим отбором (активный процесс, отсеивающий мутировавшие молекулы мтДНК по мере развития ооцита).

Меньше митохондриальной ДНК у матери — ниже мутационная нагрузка у потомства

До сих пор ученые не знали, связаны ли эти два процесса и как именно работает очищающий отбор на молекулярном уровне.

Используя модели мышей, исследователи обнаружили, что когда от матери к потомству передается меньше копий митохондриальной ДНК, наблюдается больше генетических вариаций между особями и передается меньше вредных мутаций. Другими словами, меньшее «бутылочное горлышко» позволяет очищающему отбору работать более эффективно, удаляя дефектную мтДНК.

И наоборот, когда исследователи нарушали способность клетки утилизировать поврежденные митохондрии, подавляя аутофагию, этот защитный фильтр ослабевал: вредные мутации накапливались, а качество мтДНК снижалось.

«Наши результаты показывают, что размер митохондриального «бутылочного горлышка» определяет, насколько эффективно мутировавшая митохондриальная ДНК может удаляться при материнской передаче. Это дает механистическое объяснение тому, как митохондриальное наследование остается стабильным в эволюционном времени», — говорит Нильс-Гёран Ларссон, профессор кафедры медицинской биохимии и биофизики Каролинского института.

Понимание того, как клетки сохраняют целостность митохондриального генома, представляет не только эволюционный интерес — это имеет важные биомедицинские последствия. Мутации в мтДНК связаны с широким спектром заболеваний, включая митохондриальные нарушения, рак, нейродегенерацию, диабет и старение.

«Раскрыв связь между обновлением митохондрий, размером «бутылочного горлышка» и отбором, мы теперь лучше понимаем, как клетки могут поддерживать здоровые митохондрии — и где этот процесс может нарушаться при заболеваниях», — говорит Лаура Кремер, первый автор исследования и в настоящее время исследователь Гёттингенского университета (ранее — Каролинского института).

Полученные результаты создают основу для изучения того, как контроль качества мтДНК может быть усилен терапевтически, открывая новые перспективы для лечения состояний, вызванных нестабильностью митохондриального генома.

Дополнительная информация: Laura S. Kremer et al, The bottleneck for maternal transmission of mtDNA is linked to purifying selection by autophagy, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.aea4660

Источник: Karolinska Institutet