Ученые раскрыли механизм, как алкоголь позволяет бактериям из кишечника разрушать печень

На этом микрофотографии показан органоид тонкой кишки — миниатюрная модель ткани кишечника мыши. Эксперименты с этими органоидами помогли исследователям из Калифорнийского университета в Сан-Диего раскрыть новый механизм, лежащий в основе алкогольной болезни печени. Фото: UC San Diego Health Sciences

Алкогольная болезнь печени (АБП) является основной причиной трансплантации печени и смерти во всем мире, и ее влияние только растет. В 2022 году годовые затраты на АБП в США составили 31 миллиард долларов (~2,48 триллиона рублей). К 2040 году эта цифра может достигнуть 66 миллиардов долларов (~5,28 триллиона рублей). Для АБП существует ограниченное количество терапевтических опций, поэтому ученые ищут новые способы воздействия на молекулярную биологию АБП, чтобы помочь предотвратить ее возникновение или снизить тяжесть.

Теперь ученые из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что хроническое употребление алкоголя нарушает выработку ключевого белка клеточной сигнализации, который помогает удерживать бактерии кишечника внутри него. Без этого «ограждения» бактерии из кишечника могут легче мигрировать в печень, усугубляя повреждение печени, вызванное алкоголем. Нацеливание на этот механизм с помощью существующих препаратов может стать одним из подходов к минимизации повреждения печени от употребления алкоголя и снижению бремени АБП.

Изучая комбинацию биопсий печени человека и мышиных моделей АБП, исследователи обнаружили:

• Хроническое употребление алкоголя снижает экспрессию мускаринового ацетилхолинового рецептора M4 (mAChR4) — ключевого белка клеточной коммуникации в кишечнике.
• Сниженная экспрессия mAChR4 препятствовала формированию пассажей, ассоциированных с бокаловидными клетками (GAPs) — специализированных структур, которые «учат» иммунную систему способствовать противомикробному иммунитету, тем самым предотвращая миграцию вредных бактерий в печень.
• Восстановление функции mAChR4, либо путем химической активации mAChR4, либо путем нацеливания на связанные пути сигнализации, позволяло формироваться GAPs и обеспечивало устойчивость к АБП.

Хотя исследователи сосредоточились на роли mAChR4 в кишечнике, известно, что этот белок клеточной сигнализации также играет критическую роль в отделах мозга, регулирующих привычки, обучение и зависимость. Этот подход к лечению может иметь и более широкие последствия для расстройств, связанных с алкоголем, поскольку известно, что экспрессия mAChR4 ниже в мозгах пациентов с алкогольным расстройством (AUD). Препараты, нацеленные на mAChR4, в настоящее время проходят клинические испытания для лечения шизофрении, и исследователи предполагают, что эти препараты можно легко перепрофилировать для АБП и AUD. Однако для демонстрации этого потенциала требуются дальнейшие исследования.

Исследование, опубликованное в журнале Nature, возглавили Кристина Льоренте (Cristina Llorente), Майкл Карин (Michael Karin) и Бернд Шнабл (Bernd Schnabl) из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. Исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения и Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени.