Ученые раскрыли механизм работы молекулярных «ножниц», разделяющих хромосомы

Разрушение SCC1 в двух участках и реконструкции человеческой сепаразы методом крио-ЭМ. Автор: Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady9807

Деление клетки — это процесс исключительной точности: во время каждого цикла генетический материал должен быть равномерно распределен между двумя дочерними клетками. Для этого удвоенные хромосомы, известные как сестринские хроматиды, временно связываются когезином — кольцевым белковым комплексом, который удерживает их вместе до момента разделения.

Исследователи из Женевского университета (UNIGE) в сотрудничестве с Национальным институтом рака (NCI) и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско (UCSF) раскрыли механизм, с помощью которого сепараза — молекулярные «ножницы», ответственные за это расщепление, — распознает и разрезает когезин.

Их выводы, опубликованные в журнале Science Advances, проливают новый свет на ошибки сегрегации хромосом, которые могут привести к определенным формам рака.

Перед делением клетки ее хромосомы удваиваются. Эти идентичные копии, называемые сестринскими хроматидами, удерживаются вместе когезином — кольцеобразной структурой, состоящей из нескольких белков, которая предотвращает преждевременное разделение.

Когда клетка готова к делению, сепараза, специализированный фермент, разрезает одну из субъединиц когезина, белок SCC1, что позволяет хроматидам разделиться, а генетическому материалу — равномерно распределиться между двумя дочерними клетками. Любой сбой в этом процессе может нарушить стабильность генома, что потенциально приведет к тяжелым заболеваниям, включая рак.

Первая структурная карта человеческой сепаразы

Используя крио-электронную микроскопию (крио-ЭМ) — передовую методику, позволяющую визуализировать биологические образцы в их естественном состоянии с почти атомарным разрешением, — команда зафиксировала взаимодействие между сепаразой и SCC1 и определила точные сайты расщепления на белке.

«Хотя два сайта расщепления сепаразы ранее были идентифицированы в SCC1, наше исследование определяет правильное местоположение этих сайтов», — поясняет Цзюнь Юй, научный сотрудник кафедры молекулярной и клеточной биологии UNIGE и соавтор исследования.

Биохимические и структурные анализы также выявили множественные «сайты стыковки» на поверхности сепаразы, обеспечивающие высокоаффинное связывание SCC1 с сепаразой перед расщеплением. Эти точки контакта включают пять фосфат-связывающих сайтов, которые распознают фосфорилированные остатки на SCC1.

«Наши эксперименты по сродству показали, что эти взаимодействия фосфат-сепараза стабилизируют комплекс и ускоряют расщепление SCC1, обеспечивая быстрое и точное разделение хромосом», — отмечают София Шмидт и Маргерита Ботто, аспирант и постдокторант в группе Боланда, соавторы исследования.

Шаг вперед в понимании нарушений клеточного деления

«Наша работа предоставляет обширную функциональную и структурную основу для понимания того, как регулируется сепараза и как она распознает свои субстраты», — заключает Андреас Боланд, руководивший исследованием.

Эти открытия прокладывают путь для будущих исследований по разработке лекарств, направленных на контроль активности сепаразы. Молекулярные инсайты, предоставленные этим исследованием, в конечном итоге могут привести к созданию специфических ингибиторов, способных блокировать расщепление когезина сепаразой и, как следствие, неконтролируемое деление клеток — ключевую особенность развития рака.

Больше информации: Цзюнь Юй и др., Substrate recognition by human separase, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady9807

Источник: University of Geneva

ИИ: Это фундаментальное исследование приближает нас к пониманию самых основ жизни. Возможность целенаправленно влиять на процесс деления клетки открывает огромные перспективы не только в онкологии, но и, возможно, в борьбе с другими заболеваниями, связанными с клеточным циклом.