Ученые разработали полный синтез природного соединения против устойчивых бактерий

Новый 16-стадийный процесс позволяет осуществить полный синтез (−)-спироаспертриона А из известного промежуточного соединения. Автор: Science (2025). DOI: 10.1126/science.adz7593

Спироаспертрион А — это сложное полициклическое соединение, естественным образом производимое грибком Aspergillus sp. TJ23. Впервые выделенное в 2017 году, оно быстро привлекло внимание научного сообщества благодаря своей способности бороться с устойчивыми к лекарствам бактериями и восстанавливать их чувствительность к существующим антибиотикам.

Ученые теперь нашли способ осуществить полный синтез молекулы за 16 стадий, начиная с хирального строительного блока под названием (+)-эноксолон, который стоит менее одного евро (~90 рублей) за грамм. Методика синтеза представлена в журнале Science.

Золотистый стафилококк — это тип бактерий, которые незаметно живут на нашей коже и в носу. Обычно они не причиняют вреда, но когда становятся инвазивными, вызывают опасные инфекции, такие как сепсис, пневмония и многие внутрибольничные инфекции. Особую тревогу вызывает растущая устойчивость стафилококка к антибиотикам, которая может превратить излечимые инфекции в смертельные угрозы.

Только в 2021 году метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) привел к 130 000 смертей по всему миру. Один из перспективных способов борьбы с антибиотикорезистентностью — использование небольших молекул, таких как (−)-спироаспертрион А, которые могут сделать MRSA снова чувствительным к существующим препаратам.

С момента открытия терапевтических свойств этого соединения ученые пытались разработать эффективные стратегии для его синтеза в лаборатории.

Основным препятствием было формирование спироциклического ядра молекулы. Чтобы построить этот каркас, необходимо было создать четвертичные центры. Однако высокофункционализированная природа полициклического остова молекулы образует плотную клеткообразную структуру, которая препятствует дальнейшим модификациям.

Чтобы преодолеть структурные препятствия, исследователи провели циклоприсоединение Дильса-Альдера с последующей ключевой перегруппировкой дивинилциклопропана. Вместо добавления групп к уже перегруженному остову они создали гибкую молекулу-предшественник и нагрели ее до 180°C. Это нагревание вызвало перегруппировку атомов и формирование клеткообразного ядра в один этап.

После создания ядра целевой молекулы исследователи осторожно добавили кислород и другие функциональные группы в точные позиции. В результате серии реакций окисления они получили (−)-аспермеродион, который при нагревании с основанием подвергся молекулярной перегруппировке с замыканием цикла и образованием конечного продукта — (−)-спироаспертриона А.

Хотя выход составил 2,3%, что довольно мало, исследователям удалось полностью синтезировать противо-MRSA соединение, начиная с недорогого коммерчески доступного предшественника.

Исследователи отметили, что в процессе работы они смогли глубже понять структуры других молекул в пределах этого семейства природных соединений. Эти находки могут помочь в разработке новых соединений, способных восстановить чувствительность устойчивых к антибиотикам бактерий к существующим препаратам.

Интересный факт: золотистый стафилококк является одной из самых распространенных причин внутрибольничных инфекций в мире, а проблема антибиотикорезистентности ежегодно уносит жизни около 1,3 миллиона человек по всему миру.