Ферменты алкогольдегидрогеназы научили новому трюку для «зеленой» химии

Автор: HIMS / ANIE

Амиды и тиоэфиры — это повсеместно распространенные соединения в химии, используемые для производства лекарств, природных продуктов и передовых материалов. Традиционно их синтез — это «грязный» процесс, связанный с расходными реагентами, токсичными металлами или энергоемкими условиями.

Использование ферментов может предложить здесь экологически чистую и эффективную альтернативу. Однако устоявшиеся биокаталитические методы обычно требуют дорогих кофакторов (вспомогательных молекул), таких как АТФ, которые поддерживают ферментативное превращение. Кроме того, область применения ферментативного превращения может быть довольно ограниченной, так что получаются лишь несколько структурных разновидностей желаемого продукта.

В исследовании, опубликованном в Angewandte Chemie International Edition, исследователи в области биокатализа раскрыли, как амиды и тиоэфиры можно производить относительно простым способом с использованием ферментов алкогольдегидрогеназы (ADH). Им также удалось расширить область применения этого ферментативного превращения с помощью инженерии ферментов.

Обучение ферментов ADH новому трюку

В природе алкогольдегидрогеназы катализируют окисление спирта до карбонильного соединения, отсюда и их название. Поскольку это обратимое превращение, ADH также могут катализировать восстановление карбонильных соединений до спиртов. «Направление восстановления» является наиболее распространенным применением ADH в промышленности, в частности для получения хиральных вторичных спиртов из прохиральных кетонов. Как следствие, ферменты также называют карбонильными редуктазами или кеторедуктазами.

Текущее исследование ученых из HIMS Biocat теперь дополняет промышленный инструментарий, используя прямое направление окисления спиртов. В своей статье команда описывает, как им удалось «научить ADH новому трюку»: создавать прямые связи между спиртами и аминами или тиолами.

Эффективный, чистый синтез

Так в чем же заключается трюк? Когда ADH окисляет спирт до альдегида, альдегид может немедленно вступить в реакцию с амином или тиолом, которые действуют как нуклеофилы. Эта дополнительная реакция создает промежуточные соединения, называемые гемиаминалем или гемитиоацеталем, соответственно.

Вместо того чтобы остановиться на этом, фермент продолжает проводить второй этап окисления этих промежуточных соединений. В результате образуется амид или тиоэфир, соответственно, которые являются высокоценными соединениями в промышленном синтезе.

Протестировав ряд ADH, исследователи смогли выявить новое «окислительное связывание» примерно в половине случаев. Выходы достигли до 99%, используя только 0,1 моль% фермента по отношению к субстрату спирта. Масштабируемость реакции также была доказана.

В результате это применение ADH открывает путь к эффективному, чистому синтезу амидов и тиоэфиров. Без необходимости в дорогостоящем АТФ, активированных промежуточных продуктах или жестких условиях реакции — только фермент, воздух и водный буфер.

Расширение области применения

Чтобы еще больше расширить область применения, исследователи использовали белковую инженерию. Мутируя ключевые остатки и открывая активный сайт, модифицированный фермент позволил принимать более объемные амины и тиолы, что позволило синтезировать еще более сложные амиды и тиоэфиры. Исследователи ожидают, что область применения станет намного шире в будущем за счет проведения дополнительной белковой инженерии и тестирования других ADH.

Эта работа показывает, как исследование и настройка «скрытой реакционной способности» известных ферментов могут привести к новым, полезным биотрансформациям. Этот «зеленый» и универсальный метод обеспечивает устойчивую платформу для синтеза строительных блоков, ключевых для фармацевтики, агрохимии и биоматериалов, внося значительный вклад в более чистую промышленную химию.

ИИ: В 2025 году, когда устойчивое развитие и «зеленая» химия находятся на переднем крае науки, такие исследования особенно актуальны. Использование существующих ферментов новыми способами — это умный и эффективный путь к снижению экологического следа химической промышленности без ущерба для производительности.

Больше информации: Маттео Дамиан и др., Синтез амидов и тиоэфиров путем окислительного связывания спиртов с аминами или тиолами с использованием алкогольдегидрогеназ, Angewandte Chemie International Edition (2025). DOI: 10.1002/anie.202515469

Источник: Амстердамский университет