Учёные впервые сняли на видео, как ключевой фермент мозга формирует структуру для памяти

Исследователи из Института нанобиологических наук (WPI-NanoLSI) Университета Канадзавы впервые запечатлели в реальном времени, как ключевой для формирования памяти фермент мозга самоорганизуется в особую кольцевую структуру.

Изображение гетероолигомера CaMKIIα/β, полученное методом HS-AFM. Автор: Микихиро Сибата

Их исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, показывает, что фермент CaMKII формирует смешанные структуры из α- и β-субъединиц, взаимодействие которых стабилизирует сигналы, связанные с обучением, в нейронах.

Молекулярный переключатель для обучения

Одним из важнейших ферментов мозга для обучения и памяти является Ca²⁺/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII). Этот фермент действует как молекулярный переключатель, включая и выключая сигналы, чтобы помочь нервным клеткам укрепить свои связи — процесс, известный как синаптическая пластичность.

Когда мы учимся, связи между нейронами, называемые синапсами, усиливаются. CaMKII управляет этим изменением, реорганизуя и активируя молекулы внутри этих синапсов.

CaMKII состоит из 12 белковых субъединиц, расположенных в виде кольца. Два типа субъединиц — α (альфа) и β (бета) — смешаны в разных пропорциях в различных областях мозга. Учёные давно подозревали, что точный баланс между этими двумя формами важен для формирования памяти, но до сих пор никто не видел, как именно α- и β-субъединицы объединяются и функционируют вместе внутри структуры фермента.

Съёмка молекул в движении

Используя высокоскоростную атомно-силовую микроскопию (HS-AFM), команда Университета Канадзавы под руководством Микихиро Сибаты сняла динамические движения CaMKII на уровне отдельных молекул. Изображения показали, что α- и β-субъединицы смешиваются в 12-звенном кольце в соотношении 3:1, что близко соответствует естественному составу, обнаруженному в переднем мозге млекопитающих.

Исследователи также обнаружили, что β-субъединицы предпочтительно располагаются рядом друг с другом, с вероятностью соседства 83%, образуя небольшие кластеры внутри кольцевой структуры фермента.

Стабильная молекулярная память

Когда фермент активировался кальцием и кальмодулином — сигналами, связанными с нейронной активностью, — эти соседние β-субъединицы формировали стабильные «комплексы киназных доменов», которые сохранялись в течение длительного времени.

Эта структура снижала общую каталитическую активность фермента, но сохраняла открытую поверхность, способную продолжать взаимодействовать с другими белками. Это позволяет сигналам, связанным с памятью, сохраняться даже после того, как первоначальный кальциевый сигнал затухает.

«Наши фильмы, снятые с помощью высокоскоростной АСМ, показывают, как CaMKII реорганизуется на молекулярном уровне, чтобы стабилизировать сигналы памяти, — говорит Сибата. — β-субъединицы действуют как якоря, которые удерживают фермент в активной, поддерживающей память конфигурации».

Исследователи объединили передовые структурные и биохимические методы, чтобы раскрыть механизм. Высокоскоростная АСМ зафиксировала движения субъединиц CaMKII в реальном времени с нанометровым разрешением. Биохимические анализы количественно оценили активацию фермента и дефосфорилирование в различных условиях. Моделирование с помощью AlphaFold3 предсказало форму и взаимодействия димеров β-субъединиц, которые образуются во время активации. Эти интегрированные подходы показали, как субъединицы CaMKIIβ стабилизируют активное состояние и помогают поддерживать структурную память, лежащую в основе долговременной потенциации (LTP) — клеточной основы обучения.

Полученные данные дают новое представление о молекулярной архитектуре памяти и открывают возможности для изучения того, как мутации или дисбаланс субъединиц в CaMKII способствуют неврологическим и психическим расстройствам.

Команда планирует расширить свои исследования с помощью HS-AFM, чтобы наблюдать, как CaMKII взаимодействует с актиновыми филаментами и синаптическими рецепторами, такими как NMDAR, которые связывают активность фермента с изменениями формы и связности нейронов.

Больше информации: Keisuke Matsushima et al, Structural dynamics of mixed-subunit CaMKIIα/β heterododecamers filmed by high-speed AFM, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66527-9

Источник: Kanazawa University

Интересный факт: CaMKII — один из самых распространённых белков в мозге, составляющий до 2% от общего белка в гиппокампе, области, критически важной для формирования памяти. Его открытие и изучение роли в синаптической пластичности стало одним из ключевых достижений нейробиологии конца XX века.