Ученые обнаружили в «темной» части генома механизм реакции клеток на жесткость тканей

Репрезентативные морфометрические и фокальные адгезионные изображения клеток HFF после репрессии энхансера MYH9-intron 3 или репрессии промотора MYH9 с помощью CRISPRi. Автор: Science (2025). DOI: 10.1126/science.adl1988

Исследователи из Университета Дьюка с помощью технологий CRISPR обнаружили ранее не аннотированные участки ДНК в «темном геноме», которые отвечают за то, как клетки ощущают и реагируют на механические свойства своего непосредственного окружения. Исследование опубликовано в журнале Science.

Понимание того, как эти последовательности ДНК влияют на идентичность и функцию клеток, может дать ученым новые терапевтические мишени для лечения заболеваний, связанных с изменением механических свойств тканей, включая фиброз, рак и инсульт.

Как отметил профессор Чарли Герсбах, механические стимулы из микроокружения клетки являются мощными регуляторами многих фундаментальных процессов, таких как рост, смерть, дифференцировка и миграция клеток. Однако точные механизмы их действия долгое время оставались непонятными.

Команда создала гидрогели, имитирующие ткани разной жесткости, и культивировала на них клетки. Используя инструменты секвенирования, ученые количественно оценили изменения в экспрессии генов и структуре генома.

«Всего за 20 часов на разных гелях мы наблюдали изменения в уровнях тысяч генов и в структуре почти пятидесяти тысяч регионов генома», — сказал профессор Брент Хоффман.

С помощью CRISPR ученые смогли «заглушить» активность в каждом регионе ДНК и определить влияние на рост и миграцию клеток. Участки, которые меняли свою структуру в ответ на механические свойства среды и контролировали уровни специфических генов, были названы «механоэнхансерами».

Дальнейшее сотрудничество с экспертами по анализу физического взаимодействия энхансеров и генов, а также по изучению фиброза легких, показало, что механическая среда действительно изменяет контакт механоэнхансеров с их генами-мишенями. Активность этих регионов была подтверждена в образцах биопсий легких пациентов с идиопатическим легочным фиброзом.

По словам ведущего автора Брайана Косгрова, картирование этих механоэнхансеров может улучшить понимание механизмов таких заболеваний, как фиброз и рак, и, возможно, привести к новым лекарственным мишеням.

В будущем команда планирует изучить, как механоэнхансеры варьируются в разных типах клеток, при различных заболеваниях и с возрастом.

Больше информации: Brian D. Cosgrove et al, Mechanosensitive genomic enhancers potentiate the cellular response to matrix stiffness, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adl1988