Учёные обнаружили второй набор инструментов для ремонта ДНК в сложных случаях

Ферменты репарации ДНК, такие как лигаза, показанная на изображении, сканируют реплицирующуюся ДНК в ядре. Теперь известно, что особо сложные случаи транспортируются к внутреннему краю ядра, где их восстанавливает другой набор ферментов. Автор: Том Элленбергер, Национальный институт общей медицинской науки.

Человеческий геном состоит из 3 миллиардов пар оснований, и когда клетка делится, на копирование ДНК уходит около семи часов. Это почти 120 000 пар оснований в секунду. При такой головокружительной скорости можно ожидать ошибок, и они действительно происходят — примерно две в секунду в каждой делящейся клетке. Однако у клеток есть «набор для ремонта ДНК» — ферменты, которые исправляют эти ошибки с той же скоростью, с которой они возникают.

Более серьёзная проблема возникает, когда процесс репликации ДНК сталкивается с препятствием. Это может привести к разрыву хромосомы и потере жизненно важной генетической информации, если повреждение не будет устранено. Пробелы или разрывы в ДНК потенциально опасны и даже смертельны, так как могут привести к генетическим заболеваниям или раку.

Профессор биологии Кэтрин Фройденрайх изучала реакцию клеток на такие критические события в дрожжевых клетках как аналог человеческих клеток и обнаружила, что процесс репарации ДНК гораздо сложнее и многослойнее, чем считалось ранее.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports, Фройденрайх и её коллеги Тайлер Маклей, Дженна Уолен и Мэттью Джонсон изучили участки ДНК, особенно подверженные разрывам.

Эти участки содержат длинные повторы триплетов (например, CAGCAGCAG) или дуплетов (например, ATATATAT), которые могут повторяться от нескольких до сотен раз. В таких случаях ДНК не всегда сворачивается в аккуратную двойную спираль, а может закручиваться, образуя шпильки и крестообразные структуры — как запутанный электрический шнур.

«Это не второстепенная проблема, потому что повторяющиеся последовательности составляют около 10% нашего генома — даже больше, чем участки, кодирующие белки», — говорит Фройденрайх.

Когда нити ДНК скручиваются, репарационные белки, сканирующие её длину, могут столкнуться с препятствием и не выполнить свою задачу. Именно тогда в дело вступает второй набор белков для ремонта ДНК. «Мы узнаём, что существуют резервные механизмы, и теперь кажется, что в клетке есть место, куда отправляются особо сложные повреждения для починки», — объясняет исследовательница.

Это место — внутренний край ядра клетки. В своей последней работе Фройденрайх описала, как повреждённая ДНК туда попадает. «Способ доставки ДНК к периферии ядра зависит от характера повреждения. Если говорить о повторах CAG, то это как добавление адресной этикетки к повреждённому грузу и отправка его в ремонтную мастерскую».

Когда первая попытка ремонта останавливается на репликационной вилке (месте разделения нитей ДНК), белки, стабилизирующие вилку, добавляют фосфатную «метку» к сигнальному белку. Это приводит к освобождению повреждённой хромосомы от физической привязки, давая ей больше свободы для движения внутри ядра. Освобождение также запускает образование микротрубочек — длинных белковых «рельсов», ведущих прямо к периферии ядра. Повреждённая ДНК перемещается по этим рельсам к месту, где ремонт может быть завершён.

Открыв этот резервный механизм репарации ДНК, Фройденрайх указывает на потенциальную стратегию лечения рака. «Раковые клетки должны очень быстро реплицировать свой геном, и они могут сильно зависеть от этих резервных механизмов репарации ДНК. Если мы сможем воздействовать на уязвимости в репарации ДНК, у нас появится способ избирательно уничтожать раковые клетки», — заключает учёный.

Дополнительная информация: Tyler M. Maclay et al, The DNA replication checkpoint targets the kinetochore to reposition DNA structure-induced replication damage to the nuclear periphery, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116083

Источник: Tufts University