Ученые превратили пробиотические бактерии в фабрики лекарств против рака поджелудочной железы

Ученые превратили пробиотические бактерии в крошечные фабрики по производству лекарств, которые помогли иммунной системе атаковать рак поджелудочной железы. Credit: Shutterstock

Иммунотерапия рака кардинально изменила подходы к лечению многих форм онкологических заболеваний, однако рак поджелудочной железы остается особенно устойчивым к этим достижениям. Главное препятствие — микроокружение, формирующееся вокруг опухолей поджелудочной железы. Такие опухоли часто создают «холодное» микроокружение, которое блокирует атаку иммунных клеток.

Исследователи из Чикагского университета разработали новый подход, который может помочь преодолеть эту проблему. В исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, команда использовала BifidoSumIL-2 — модифицированный штамм Bifidobacterium longum, пробиотической бактерии, естественно обитающей в кишечнике, для доставки иммуностимулирующего препарата непосредственно в опухоли.

На животных моделях терапия замедляла рост опухолей поджелудочной железы, избирательно активируя Т-клетки, борющиеся с раком. Эффект усиливался при комбинации с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией. Полученные данные позволяют предположить, что BifidoSumIL-2 может стать новым способом улучшить реакцию опухолей поджелудочной железы на лечение.

Использование бактерий для доставки терапии рака

«Нерешенной медицинской проблемой был рак поджелудочной железы, и именно эту вершину нам предстояло покорить», — заявил Ральф Вайхсельбаум, доктор медицины, заслуженный профессор и заведующий кафедрой радиационной и клеточной онкологии Чикагского университета.

BifidoSumIL-2 создан для высвобождения модифицированной версии интерлейкина-2 (IL-2) по достижении опухоли. IL-2 — мощная иммунная сигнальная молекула, активирующая Т-клетки, участвующие в борьбе с раком. Однако традиционное лечение IL-2 может вызывать серьезные побочные эффекты и стимулировать иммунные клетки, которые фактически ослабляют противоопухолевый ответ.

Исследователи стремились избежать этих проблем, используя SumIL-2 — модифицированную форму IL-2, сконструированную для более точной активации борющихся с раком Т-клеток и снижения стимуляции регуляторных Т-клеток. Затем SumIL-2 поместили внутрь Bifidobacterium longum, чтобы терапевтическая молекула концентрировалась в опухолях, а не распространялась по всему организму.

Разработка лечения потребовала совместной работы ученых из нескольких дисциплин, включая специалистов по микробиологии, синтетической биологии, онкологии и иммунологии.

«Это была междисциплинарная работа, — отметил Марк Миме, доктор философии, доцент кафедры микробиологии Чикагского университета. — Нам пришлось объединить людей, разбирающихся в бактериях, опухолях и иммунной системе, чтобы сделать такое возможным».

Почему Bifidobacterium может нацеливаться на опухоли

Bifidobacterium дала исследователям необычное преимущество в качестве системы доставки. Бактерия растет в анаэробных средах, то есть в местах с очень низким содержанием кислорода. Низкий уровень кислорода характерен для многих солидных опухолей, включая опухоли поджелудочной железы, тогда как здоровые ткани обычно содержат больше кислорода и поэтому менее пригодны для бактерий.

«Bifidobacterium — облигатный анаэроб, поэтому она не растет в присутствии кислорода», — пояснил Миме. При системном введении бактерии выводятся из здоровых тканей с обильным содержанием кислорода. Однако в областях опухолей с низким содержанием кислорода они могут активироваться.

Это предпочтение позволяет сконструированным бактериям функционировать как микроскопические фабрики по производству лекарств внутри опухолей. Там они производят SumIL-2 именно там, где необходимо лечение, а не по всему организму. Исследователи также отметили, что Bifidobacterium продемонстрировала благоприятный профиль безопасности на доклинических моделях и уже хорошо известна как пробиотический организм. Она обычно присутствует в йогурте и признана безопасным пробиотиком.

Конструирование организма было непростой задачей.

«Bifidobacterium — не самый простой организм для работы, — сказал Миме. — Она анаэробная, медленно растет, а генетические инструменты для ее модификации гораздо более ограничены по сравнению с модельными бактериями, такими как E. coli. Значительная часть работы заключалась в том, чтобы понять, как надежно ее модифицировать».

Более сильные результаты при комбинированном лечении

Испытания на животных моделях показали, что BifidoSumIL-2 преимущественно накапливается в опухолях, стимулирует иммунную активность и замедляет рост рака поджелудочной железы. Она также изменяла микроокружение опухоли потенциально полезным образом, повышая активность борющихся с раком CD8+ Т-клеток.

Результаты улучшались при сочетании BifidoSumIL-2 с традиционными методами лечения рака. Комбинация бактериальной терапии с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией анти-PD-L1 приводила к лучшему контролю над опухолью и более длительной выживаемости, чем каждое из этих методов по отдельности.

«Этот комбинаторный потенциал — одно из важнейших открытий исследования: BifidoSumIL-2 работает не только сама по себе, но и в сочетании с лучевой терапией, химиотерапией и иммунотерапией», — подчеркнул Вайхсельбаум.

Несмотря на обнадеживающие результаты, BifidoSumIL-2 еще не тестировалась на людях. Будущие исследования должны изучить ее долгосрочную безопасность, возможность эффектов вне предполагаемой опухоли, продолжительность иммунного ответа и возможность перорального приема бактерий вместо инъекций. Исследователи также хотят изучить возможность сочетания этой стратегии с новыми методами лечения рака поджелудочной железы, включая ингибиторы KRAS.

Растущий подход «бактерии как лекарство»

Исследование дополняет растущий интерес к стратегии, известной как «бактерии как лекарство». Модифицируя пробиотические бактерии для поиска опухолей и производства терапии непосредственно внутри них, ученые могут концентрировать мощные иммунные методы лечения там, где они наиболее полезны, снижая нежелательные эффекты в остальном организме.

Исследование «Сконструированные пробиотические Bifidobacterium для таргетной терапии рака поджелудочной железы» было поддержано средствами Фонда Людвига и Национальных институтов здравоохранения.

Среди дополнительных авторов — Джэхён Ли, Кайтин Янг, Кристина Новицки, Вэй Лю, Эмиль Наккаша и Хуа Лян из Чикагского университета; Чжичэнь Сунь из Юго-западного университета Техаса в Далласе; и Ян-Синь Фу из Университета Цинхуа в Пекине, Китай.

Источники:

Материалы предоставлены Медицинским центром Чикагского университета. Оригинал написан Чандрикой Аббури, доктором философии.

Jaehyun Lee, Kaiting Yang, Christina A. Nowicki, Wei Liu, Kangdi Li, Emile Naccasha, Zhichen Sun, Yang-Xin Fu, Hua Liang, Ralph R. Weichselbaum, Mark Mimee. Engineered probiotic Bifidobacterium for tumor-targeted pancreatic cancer therapy. Science Advances, 2026; 12 (30) DOI: 10.1126/sciadv.adz1388