Древний белок C3 может сделать иммунотерапию рака эффективнее

Древний иммунный белок, появившийся в эволюции задолго до возникновения кровеносной системы, может помочь улучшить эффективность иммунотерапии рака. Ученые из Университета Нагои (Япония) обнаружили, что белок комплемента C3 способен предотвращать накопление иммуносупрессивных клеток внутри опухолей, но только если он вырабатывается локально в самой опухоли. C3, циркулирующий в кровотоке, не влиял на эффективность лечения.

Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature Communications, показывают, что воспроизведение этого локального эффекта может помочь пациентам, чьи опухоли не вырабатывают достаточного количества C3 естественным образом.

C3 — эволюционно древний белок, встречающийся даже у таких простых животных, как губки и медузы. Большая часть C3 вырабатывается в печени и поступает в кровоток, где помогает иммунной системе защищать организм от инфекций. Однако ученым было мало известно о роли C3, когда он производится непосредственно в тканях и органах.

«Раковые опухоли окружены нормальными клетками, называемыми фибробластами. До сих пор роль комплемента C3, вырабатываемого этими ассоциированными с раком фибробластами внутри опухолевой ткани, не была известна», — отметил ведущий автор исследования, доцент Высшей школы медицины Университета Нагои Юки Мияи.

Исследователи выяснили, что C3, производимый внутри опухолевой ткани, предотвращает проникновение иммуносупрессивных миелоидных клеток в микроокружение опухоли. Эти клетки способны ослаблять способность организма атаковать рак. Блокируя их проникновение, локально вырабатываемый C3 дает иммунной системе лучшую возможность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Чтобы определить, влияет ли C3 в кровотоке на иммунотерапию, команда провела эксперименты на мышах, которые позволили различать C3 из разных источников. Когда количество C3, вырабатываемого печенью, было снижено на 90%, иммунотерапевтический препарат (антитело против PD-1) оставался столь же эффективным, как и у мышей с нормальным уровнем C3. Ситуация изменилась, когда исследователи остановили выработку C3 фибробластами внутри опухоли: при этих условиях то же лечение стало менее эффективным, хотя уровень циркулирующего C3 снизился лишь незначительно (на 9%).

«Эффективность иммунотерапии определял не C3 в крови, а локальный C3, вырабатываемый в месте опухоли. Когда этот C3 расщепляется, он образует фрагмент под названием iC3b, который препятствует проникновению вредных миелоидных клеток в опухоль. В результате иммунотерапия с большей вероятностью срабатывает», — объяснил Мияи.

Затем команда проверила, можно ли воспроизвести эффекты C3 при раке, который обычно устойчив к иммунотерапии. Они протестировали препарат, имитирующий способность C3 блокировать проникновение миелоидных клеток в опухоли. Этот подход позволил иммунотерапии работать против опухолей, которые ранее не поддавались лечению, а также значительно продлил выживаемость мышей.

Исследователи также изучили образцы опухолей пациентов с раком легких. У тех, кто имел более высокий уровень C3 в ткани, окружающей раковые клетки, наблюдались лучшие результаты лечения и более длительная выживаемость. Около половины пациентов с высоким локальным уровнем C3 ответили на лечение, тогда как ни один из пациентов с более низким уровнем не ответил. Как и в исследованиях на мышах, уровень C3 в крови не был связан с успехом лечения.

В настоящее время исследователи планируют протестировать способы повышения уровня C3 внутри опухолей и определить наиболее эффективное время для лечения. Они также полагают, что изучение локальной активности C3 может улучшить понимание других биологических процессов, включая заживление ран и регуляцию воспаления.