Учёные обнаружили новый слой болезни Альцгеймера, скрытый в геноме

Исследователи из Школы компьютерных наук Университета Карнеги-Меллон, Медицинской школы Питтсбургского университета и Вашингтонского университета обнаружили ранее малоизученную особенность болезни Альцгеймера, которая может помочь учёным найти новые пути лечения.

Исследование, опубликованное в журнале Science, показало, что трёхмерная организация генома в некоторых клетках мозга людей с болезнью Альцгеймера отличается от нормы. Учёные связали эти изменения укладки генома со сдвигами в активности генов и организацией мозговой ткани.

Для построения детальной картины команда объединила одноклеточные технологии, пространственное картирование мозговой ткани и новую модель глубокого обучения.

«Болезнь Альцгеймера невозможно понять, изучая её слой за слоем, — сказал Цзянь Ма, профессор вычислительной биологии, руководивший исследованием. — Трёхмерная структура генома — это фундаментальный регуляторный слой, который связывает последовательность ДНК с активностью генов. Объединяя укладку генома, состояние клеток и тканевый контекст, мы можем перейти от каталогизации связанных с болезнью изменений к пониманию того, как они сочетаются друг с другом и какие механизмы следует проверять дальше».

ДНК не лежит внутри клетки простой прямой нитью — она складывается в сложную трёхмерную структуру, определяющую, какие гены доступны и активны. Изменения этой физической организации могут влиять на работу клеток.

Исследователи изучили посмертные образцы префронтальной коры — области в передней части мозга. Ткань была взята у людей с болезнью Альцгеймера и без неё, участвовавших в долгосрочном исследовании деменции и пожертвовавших свой мозг для науки.

Команда использовала технологию GAGE-seq, позволяющую измерять как экспрессию генов, так и трёхмерные контакты генома в одной и той же клетке. Эти данные затем объединили с пространственными транскриптомными картами, сохраняющими информацию о том, где именно в intact-ткани мозга происходит активность генов.

«Наше исследование представляет собой крупный шаг вперёд в понимании того, что идёт не так при болезни Альцгеймера, — сказал Хансруэди Матис, доцент кафедры нейробиологии Питтсбургского университета, руководивший питтсбургской частью работы. — Мы знаем классические признаки болезни Альцгеймера — накопление амилоидных бляшек и тау-клубков, — но наши результаты устанавливают, что изменения хроматина высшего порядка также являются компонентом молекулярной патологии, связанной с этим заболеванием, которое сегодня затрагивает семь миллионов американцев, и это число продолжает расти».

Амилоидные бляшки и тау-клубки — одни из наиболее известных биологических признаков болезни Альцгеймера. Новые данные говорят о том, что изменения хроматина — материала из ДНК и связанных белков, упаковывающего геном внутри клеток, — также следует рассматривать как часть молекулярного ландшафта заболевания.

Важной частью исследования стала модель искусственного интеллекта Hicformer, разработанная для изучения того, как структура генома может влиять на поведение клеток. Модель объединяет информацию о последовательности ДНК с общими паттернами укладки генома и детальными картами физических контактов между разными участками ДНК.

Используя эти данные, Hicformer предсказывает активность генов в разных типах клеток. Синьюэ Лу, докторант по вычислительной биологии, со-руководившая исследованием, описала систему как вычислительный полигон для изучения того, как изменения укладки генома могут менять активность генов.

«Измерение активности генов и укладки генома в одной и той же клетке позволяет напрямую связать структуру хромосом с связанными с болезнью генными программами, — сказал Ян Чжан, научный сотрудник департамента вычислительной биологии, со-руководивший работой. — В нескольких типах клеток мозга этот парный взгляд выявил устойчивую сигнатуру трёхмерной реорганизации генома при болезни Альцгеймера и помог нам определить приоритетные регуляторные области для будущих механистических и терапевтических исследований».

Исследователи выявили несколько устойчивых различий в архитектуре генома клеток людей с болезнью Альцгеймера.

Большие участки генома обычно организованы в относительно чёткие активные и неактивные области, называемые компартментами. В клетках при болезни Альцгеймера эти границы оказались менее выраженными — учёные описывают это как «усиленное смешение компартментов».

В нескольких типах клеток мозга также наблюдалось меньше взаимодействий между близкими участками генома и больше контактов между удалёнными областями. Клетки с более выраженным смешением компартментов, как правило, имели более низкий общий уровень активности генов.

Команда также обнаружила более слабые взаимодействия между генами и близлежащими регуляторными элементами, которые обычно помогают контролировать включение или выключение этих генов. При этом некоторые контакты на промежуточных расстояниях становились сильнее.

Эти структурные различия были связаны со снижением активности программ, участвующих в работе нейронов и синапсов, а также с изменениями метаболизма и клеточных стрессовых реакций. Исследователи также нашли связи с программами, связанными со старением, в микроглии — иммунных клетках мозга, играющих важную роль в поддержании здоровья мозга и реагировании на повреждения.

Когда исследователи нанесли эти молекулярные изменения на карту intact-ткани мозга, они обнаружили, что реорганизация генома связана не только с изменённой активностью генов, но и с различиями в расположении клеток мозга внутри ткани.

Результаты устанавливают трёхмерную организацию генома как ещё один важный слой биологии болезни Альцгеймера. Они также дают исследователям основу для проверки того, какие изменения архитектуры генома могут напрямую способствовать заболеванию.

Будущие исследования смогут выяснить, помогают ли конкретные структурные изменения двигать прогрессию болезни Альцгеймера и могут ли какие-либо из затронутых регуляторных областей в конечном итоге стать мишенями для новых методов лечения.

Исследование поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения США. Среди других авторов от CMU — докторанты Шахул Алам и Шике Ван, а также постдокторант Цзюньцзе Тан. Среди авторов от Питтсбурга — докторанты Александр К. Куниски и Джуд Баруди, исследователи-постбакалавры Сахар и Сахель Горбаникалатех, а также приглашённый учёный Шихань Ван. В команду вошли исследователи из Института Броуда при MIT и Гарварде, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Вашингтонского университета и Центра исследования болезни Альцгеймера Раша.

Источники:

Материалы предоставлены Университетом Питтсбурга.

Yang Zhang, Xinyue Lu, Alexander K. Kunisky, Shahul Alam, Junjie Tang, Ruochi Zhang, Shike Wang, Han Zhang, Jude Baroudi, Walid Ichcho, Deyong Jia, Sahar Ghorbanikalateh, Sahel Ghorbanikalateh, Shihan Wang, David A. Bennett, Hansruedi Mathys, Zhijun Duan, Jian Ma. Single-cell multiomics connects 3D genome and transcriptome alterations in Alzheimer’s disease. Science, 2026; 393 (6809) DOI: 10.1126/science.adz1652