Учёные выяснили, как «зомби»-клетки разжигают воспаление с возрастом

Воспаление — один из важнейших защитных механизмов иммунной системы. Когда организм обнаруживает инфекцию или повреждение, он подаёт сигналы тревоги, привлекающие иммунные и другие клетки для устранения угрозы и восстановления тканей. Эта реакция необходима, но должна прекращаться, как только опасность миновала. Однако с возрастом в организме накапливаются клетки, способные поддерживать воспаление гораздо дольше, чем нужно. Такое хроническое воспаление связывают с множеством заболеваний, чаще встречающихся в пожилом возрасте.

Исследователи из Медицинского института открытий Санфорд Бернем Прибис, клиники Мэйо и сотрудничающих учреждений обнаружили ранее неизвестную связь между митохондриями, клеточным метаболизмом и хроническим воспалением. Результаты, опубликованные в журнале Nature, показали, что воздействие на часть этого процесса снижает воспаление и поддерживает более здоровое старение у мышей.

Многие клетки организма способны делиться, что позволяет нам расти и помогает тканям восстанавливаться после повреждений. Но с возрастом всё больше клеток переходит в состояние, известное как сенесценция. Эти «зомби-подобные» сенесцентные клетки перестают делиться, но остаются живыми и активными.

«Сенесцентные клетки не полностью инертны, — сказал соавтор исследования Питер Адамс, доктор философии, руководитель программы по исследованию рака в Санфорд Бернем Прибис. — Они остаются метаболически активными и имеют воспалительную программу, заставляющую их выделять воспалительные молекулы».

Когда сенесцентные клетки активируют эту программу, говорят, что они обладают сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом (SASP). SASP связывают с распространённым воспалением при старении и целым рядом хронических заболеваний.

Команда исследователей под руководством лаборатории старшего и соавтора Жуана Пассоса, доктора философии, профессора физиологии клиники Мэйо, поставила целью выявить молекулярные процессы, движущие SASP, и определить, можно ли на них воздействовать.

«Оказалось, что существует слияние как минимум двух биологических путей, связанных с митохондриями, — сказал Адамс. — Один изменяет способ хранения ДНК, чтобы продвигать области, связанные с SASP, а другой усиливает экспрессию открытых генов SASP».

Хотя сенесцентные клетки больше не делятся, они продолжают использовать энергию и вести метаболическую активность. Исследователи обнаружили, что их митохондрии — структуры, отвечающие за большую часть производства энергии в клетке, — ведут себя иначе, чем в здоровых клетках. В частности, митохондрии сенесцентных клеток производили повышенное количество ацетил-КоА, важной молекулы, участвующей в метаболизме.

Ацетил-КоА также взаимодействует с гистонами — белками, вокруг которых намотана ДНК. Изменяя эти гистоны, ацетил-КоА может ослабить упаковку ДНК. Это не меняет сам генетический код, но делает некоторые гены более доступными, включая гены, участвующие в воспалительной реакции SASP. Однако одного этого метаболического изменения было недостаточно, чтобы объяснить, почему сенесцентные клетки непрерывно выделяют воспалительные молекулы.

Повреждённые митохондрии могут выпускать ДНК и РНК в те части клетки, где этих молекул обычно быть не должно. Иммунная система воспринимает этот misplaced генетический материал как сигнал опасности, запуская воспалительную реакцию. Эти иммунные сигналы активируют факторы транскрипции, помогающие включать гены. Затем эти факторы могут нацеливаться на гены SASP, которые уже стали более доступными из-за повышенного уровня ацетил-КоА. Иными словами, исследователи обнаружили, что два отдельных митохондриальных процесса сходятся воедино: один открывает воспалительные гены, а другой даёт иммунный сигнал, необходимый для их активации.

«Увидев, как эти два независимых пути пересекаются, мы захотели проверить, можно ли, прервав один из них, предотвратить их партнёрство в продвижении SASP», — сказал Адамс.

Чтобы проверить эту возможность, исследователи использовали препарат CTPI-2, блокирующий транспортный белок, отвечающий за перенос компонента, необходимого для производства ацетил-КоА. При тестировании на мышах CTPI-2 снизил воспаление в нескольких тканях. Лечение также улучшило функцию тканей и продолжительность здоровой жизни при старении. Важно, что иммунные сигналы, вызванные утечкой митохондриальной ДНК и РНК, всё ещё присутствовали. Но ослабив метаболический сигнал с участием ацетил-КоА, исследователи сделали гены SASP менее доступными и снизили их воспалительные эффекты.

«Даже несмотря на то, что иммунная сигнализация от протекающих митохондрий всё ещё присутствовала, нарушение метаболического сигнала сделало гены SASP менее доступными и дало функциональные преимущества, — сказал Адамс. — Использование селективных ингибиторов, таких как CTPI-2, для снижения ацетил-КоА и, соответственно, воспаления — это новая терапевтическая стратегия, которую следует изучить. Кроме того, в более широком смысле это исследование показывает, что воздействие на метаболические сигналы, влияющие на доступность ДНК, может представлять новый подход к смягчению связанного с возрастом воспаления и функционального упадка».

Результаты позволяют предположить, что изменение метаболических сигналов, контролирующих доступ к воспалительным генам, может предложить новую стратегию борьбы с хроническим воспалением и снижением функции тканей при старении.

Первым автором публикации является Элен Мартини, доктор фармацевтических наук, доктор философии, постдокторант в лаборатории Пассоса в клинике Мэйо.

Исследование поддержали Национальные институты здравоохранения, Национальный институт старения, Национальный институт рака, Национальный институт диабета и болезней почек, Программа исследований рака яичников Министерства обороны, Фонд Hevolution, Фонд медицинских исследований Гленна, Cancer Research UK и Центр старения Роберта и Арлин Когод.

Источники:

Материалы предоставлены Sanford Burnham Prebys.