Ученые нашли возможную истинную причину болезни Альцгеймера

Исследователи обнаружили, что бета-амилоид может вытеснять тау-белок из ключевых структур внутри нейронов, потенциально нарушая работу клеток мозга задолго до появления бляшек. Credit: Shutterstock

Ученые из Калифорнийского университета в Риверсайде предложили новое объяснение того, как может начинаться болезнь Альцгеймера. Согласно их теории, заболевание может запускаться не из-за накопления бляшек в мозге, а когда один белок начинает мешать нормальной работе другого внутри нервных клеток.

Долгие годы исследования болезни Альцгеймера были сосредоточены на бета-амилоиде (Aβ) — белке, который образует сгустки в мозге пациентов. Эта теория получила поддержку, поскольку наследственные мутации, повышающие уровень Aβ, могут вызывать раннюю форму Альцгеймера.

Однако, несмотря на тысячи клинических испытаний, направленных на удаление Aβ, эти методы лечения в основном не смогли остановить болезнь или обратить её прогрессирование вспять.

Ученым также давно известно, что другой белок, называемый тау, накапливается в мозге пациентов с Альцгеймером. До сих пор оставалось неясным, как именно связаны тау и Aβ.

«Помимо деменции, для диагностики болезни Альцгеймера требуется накопление в мозге как Aβ, так и тау-белка, — говорит Райан Джулиан, профессор химии UCR и ведущий автор исследования. — Но многие лаборатории сосредотачиваются на роли одного и игнорируют другое».

Опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, Nexus, новое исследование указывает на прямое взаимодействие между этими двумя белками.

Как могут взаимодействовать бета-амилоид и тау

Тау обычно помогает стабилизировать микроскопические структуры, известные как микротрубочки. Эти крошечные трубчатые структуры служат транспортными путями внутри нервных клеток, доставляя необходимые материалы в разные части нейрона. Без функционирующих микротрубочек нейроны с трудом транспортируют молекулы, необходимые для выживания и коммуникации.

Исследовательская группа заметила, что участок тау, отвечающий за прикрепление к микротрубочкам, очень похож на Aβ по размеру и структуре. Это наблюдение натолкнуло их на мысль, не может ли Aβ также связываться с микротрубочками.

Чтобы проверить это, ученые присоединили к Aβ флуоресцентную метку. Отслеживая изменения в его движении и свечении, они смогли определить, когда белок прикрепляется к микротрубочкам.

Эксперименты показали, что Aβ и тау связываются с микротрубочками с одинаковой силой. В результате, когда Aβ накапливается внутри нейронов, он потенциально может вытеснить тау с его нормального места.

«Наша работа показывает, что бета-амилоид и тау конкурируют за одни и те же места связывания на микротрубочках, и что Aβ может препятствовать правильному функционированию тау», — сказал Джулиан.

Новый возможный триггер болезни Альцгеймера

По мнению исследователей, болезнь Альцгеймера может начинаться, когда Aβ вытесняет тау из микротрубочек. Как только это происходит, внутренняя транспортная сеть клетки может начать разрушаться.

В то же время тау может начать вести себя ненормально. Без нормального взаимодействия с микротрубочками белок может слипаться и перемещаться в те области нейронов, где ему обычно не место.

Эта модель предполагает, что накопление Aβ и тау может быть следствием более глубоких клеточных проблем, а не первопричиной заболевания. Эта идея может помочь объяснить несколько давних загадок в исследованиях Альцгеймера.

Например, бляшки, состоящие из Aβ, часто образуются вне клеток. Если ключевое повреждение происходит, когда Aβ мешает тау внутри нейронов, то эти внешние бляшки могут напрямую не нарушать работу тау или поддерживаемых им микротрубочек.

Старение, аутофагия и микротрубочки

Предложенный механизм также согласуется с данными о том, что естественный процесс переработки отходов в мозге становится менее эффективным с возрастом.

Процесс, известный как аутофагия, обычно удаляет нежелательные белки, включая Aβ, из клеток. По мере замедления аутофагии у пожилых людей, Aβ может накапливаться внутри нейронов и все активнее конкурировать с тау за доступ к микротрубочкам.

Дополнительные наблюдения также подтверждают теорию. Некоторые недавние исследования сообщили, что литий может снижать риск болезни Альцгеймера, в то время как более ранние исследования показали, что литий помогает стабилизировать микротрубочки.

Эти результаты поднимают вопрос о том, что защита микротрубочек может помочь противодействовать некоторым вредным эффектам, вызываемым Aβ.

Последствия для будущих методов лечения

Если будущие исследования подтвердят эти результаты, они могут повлиять на направление разработки лекарств от болезни Альцгеймера.

Вместо того чтобы сосредотачиваться исключительно на удалении белковых сгустков, исследователи могли бы нацелиться на взаимодействие между Aβ и микротрубочками. Другой потенциальной стратегией было бы усиление способности клетки очищаться от Aβ до того, как он накопится внутри нейронов.

Джулиан считает, что результаты помогают связать воедино многие ранее разрозненные наблюдения из исследований Альцгеймера.

«Эта идея помогает осмыслить многие результаты, которые ранее казались не связанными между собой, — сказал Джулиан. — Она дает нам более четкую картину того, что может идти не так внутри нейронов, и где могут начаться новые методы лечения».

Источники:

Материалы предоставлены Калифорнийским университетом в Риверсайде.

Thomas A Shoff, Maxence Derbez-Morin, Peishan Cai, Ryan R Julian. The microtubule nexus linking amyloid beta and tau: A simple and unifying theory for the underlying cause of Alzheimer's disease. PNAS Nexus, 2026; 5 (3) DOI: 10.1093/pnasnexus/pgag034