Ген риска болезни Альцгеймера APOE4 изменяет нейроны за годы до симптомов

Вариант гена, который есть примерно у каждого четвертого человека, может начать изменять мозг задолго до появления симптомов болезни Альцгеймера. Новое исследование ученых из Института Гладстона, опубликованное в журнале Nature Aging, проливает свет на молекулярный механизм этих ранних изменений и указывает на возможный способ их обратить вспять.

APOE4 — самый сильный из известных генетических факторов риска болезни Альцгеймера. Исследователи обнаружили, что этот вариант гена повышает выработку белка Nell2. Повышенный уровень Nell2 приводит к тому, что нейроны уменьшаются в размерах и становятся аномально активными. У мышей с наибольшей гиперактивностью мозга в молодом возрасте позже развивались самые серьезные проблемы с памятью.

Когда ученые снизили выработку Nell2 даже у взрослых мышей с APOE4, нейроны вернулись к своим нормальным размерам и активности. Это открывает перспективу создания лекарств, нацеленных на Nell2, для людей с повышенным риском болезни Альцгеймера.

«Насколько нам известно, это первое исследование, в котором непосредственно изучалось, как APOE4 влияет на функцию нейронов в разном возрасте, — говорит Миша Зильбертер, ведущий научный сотрудник Института Гладстона и старший автор исследования. — Мы обнаружили фундаментальные изменения в мозговых цепях у молодых мышей, у которых обучение и память были еще нормальными, и, что важно, эти изменения предсказывали развитие когнитивных нарушений в более старшем возрасте».

APOE4 — одна из трех распространенных форм гена APOE, но его связь с риском болезни Альцгеймера гораздо сильнее. Примерно каждый четвертый человек является носителем APOE4, и, по оценкам, этот вариант встречается у 60–75% людей с болезнью Альцгеймера.

«Это исследование — большой прорыв для области исследований болезни Альцгеймера, — отмечает Ядун Хуан, заместитель директора Института неврологических заболеваний Гладстона и старший автор работы. — Оно открывает путь к лучшему пониманию того, как APOE4 изменяет функцию нейронов в молодом возрасте, повышая риск когнитивных нарушений, и к разработке терапий, которые могли бы блокировать вредные эффекты APOE4 на ранней стадии».

В ходе исследования ученые изучали записи мозговой активности молодых мышей и отдельные нейроны их мозга. У молодых мышей с APOE4 наблюдалась чрезмерная активность нейронов в двух областях гиппокампа — области мозга, ключевой для памяти. Примечательно, что те же области гиппокампа были гиперактивны и у людей — носителей APOE4.

«Мы обнаружили, что степень гиперактивности у молодых мышей предсказывала, насколько плохо они будут выполнять тесты на пространственное обучение и память в более позднем возрасте», — говорит Деннис Табуэна, первый автор статьи.

Нейроны в пораженных областях мозга у мышей с APOE4 были меньше, чем у мышей с APOE3 — вариантом гена, связанным с более низким риском болезни Альцгеймера. Меньшие нейроны, как правило, легче реагируют на стимуляцию, что делает их более склонными к чрезмерной активности. У мышей с APOE3 нейроны гиппокампа также становились более возбудимыми, но только к старости.

«Это говорит о том, что APOE4 ускоряет процесс, похожий на нормальное старение, и может объяснить, почему люди с этим вариантом гена чаще заболевают болезнью Альцгеймера в более раннем возрасте», — поясняет Хуан.

Интересно, что гиперактивность гиппокампа, связанная с APOE4, была полностью вызвана APOE4, производимым самими нейронами, а не астроцитами, как считалось ранее. «Когда мы удалили ген APOE4 из астроцитов, ничего не изменилось, — говорит Зильбертер. — Но когда мы удалили его из нейронов, клетки стали крупнее и снова начали нормально функционировать».

Анализ активности генов в отдельных клетках указал на белок Nell2, уровень которого был аномально высоким в нейронах с APOE4. Используя метод CRISPRi для снижения активности гена Nell2 в нейронах гиппокампа взрослых мышей с APOE4, исследователи обнаружили, что нейроны стали крупнее и менее возбудимыми. Это подтверждает, что именно повышенный уровень Nell2 ответственен за чрезмерную нейрональную активность.

Ранее повышенный уровень этого белка уже находили в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, причем более высокие концентрации были связаны с худшими когнитивными функциями.

«Что интересно в Nell2, так это то, что нам удалось обратить вспять проявления болезни у взрослых мышей, снизив его уровень, — говорит Хуан. — Это говорит нам о том, что повреждение не является необратимым и что может существовать окно для вмешательства даже после запуска патологических процессов».