ДНК-терапия снизила «плохой» холестерин почти на 50% без статинов

Высокий уровень холестерина годами незаметно повреждает артерии, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи из Университета Барселоны и Университета Орегона разработали экспериментальную стратегию, которая может стать новым способом снижения уровня холестерина — без применения статинов.

Метод нацелен на белок PCSK9, играющий ключевую роль в регуляции уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), который часто называют «плохим» холестерином. Подавляя PCSK9, терапия помогает клеткам активнее удалять холестерин из кровотока, потенциально снижая образование жировых бляшек в артериях, ведущих к атеросклерозу.

Вместо статинов учёные использовали молекулы под названием полипуриновые шпильки (PPRH) — специально сконструированные молекулы ДНК, способные вмешиваться в активность конкретных генов. В данном случае их применили для снижения выработки PCSK9.

Результаты опубликованы в журнале Biochemical Pharmacology. Руководили исследованием профессора Карлес Дж. Сиудад и Вероника Ноэ из факультета фармации и пищевых наук Университета Барселоны и Института нанонауки и нанотехнологий (IN2UB) совместно с Натали Пэмир из Университета Орегона в Портленде (США). Работа поддержана проектами Министерства науки, инноваций и университетов Испании (MICINN) и Национальных институтов здоровья США (NIH).

PCSK9 (пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9) за последнее десятилетие стала важной мишенью в кардиологии благодаря влиянию на метаболизм холестерина. Клетки используют рецепторы ЛПНП для захвата циркулирующего в крови холестерина, а PCSK9 мешает этому процессу, сокращая число рецепторов на поверхности клетки. Чем меньше рецепторов — тем больше ЛПНП остаётся в крови, способствуя гиперхолестеринемии.

Новая стратегия пытается остановить этот процесс у самого источника — снижая экспрессию самого гена PCSK9. Полипуриновые шпильки представляют собой короткие одноцепочечные молекулы ДНК (олигонуклеотиды), распознающие и связывающиеся с конкретными последовательностями ДНК или РНК. Прикрепившись к цели, они нарушают транскрипцию гена.

В ходе исследования учёные протестировали две шпильки — HpE9 и HpE12. Обе снижали уровень РНК и белка PCSK9, одновременно повышая уровень LDLR — рецептора, помогающего клеткам захватывать «плохой» холестерин.

«В частности, одно из плеч каждой цепи полипуринов HpE9 и HpE12 специфически связывается с полипиримидиновыми последовательностями экзонов 9 и 12 гена PCSK9 соответственно посредством связей Уотсона-Крика», — поясняет профессор Карлес Дж. Сиудад с кафедры биохимии и физиологии.

Это связывание нарушает транскрипцию гена — либо мешая работе РНК-полимеразы, либо не давая факторам транскрипции прикрепиться к ДНК.

Наиболее впечатляющие результаты показала HpE12. «Обе шпильки высокоэффективны в клетках HepG2. HpE12 снижает уровень РНК PCSK9 на 74% и уровень белка на 87%. У трансгенных мышей однократная инъекция HpE12 снижает уровень PCSK9 в плазме на 50%, а уровень холестерина — на 47% на третий день», — говорит профессор Вероника Ноэ.

Выводы указывают на то, что подавление PCSK9 с помощью PPRH увеличивает доступность рецепторов ЛПНП и помогает клеткам активнее выводить холестерин из кровотока. В перспективе это может уменьшить количество холестерина, участвующего в образовании бляшек на стенках артерий. Однако, поскольку снижение холестерина продемонстрировано лишь на мышах, требуются дополнительные исследования для подтверждения безопасности и эффективности метода для человека.

PCSK9 уже является мишенью нескольких гипохолестериновых терапий. Учёные изучали подходы с использованием siRNA, антисмысловых олигонуклеотидов и CRISPR. Например, инклисиран — препарат на основе siRNA, снижающий выработку PCSK9. Моноклональные антитела эволокумаб и алирокумаб также нацелены на этот белок.

Исследователи утверждают, что PPRH могут предложить ещё один вариант. По их словам, эти молекулы обладают рядом практических преимуществ: относительно недорогое производство, стабильность и низкая вероятность вызвать иммунный ответ.

«PPRH, особенно HpE12, — это терапевтические олигонуклеотиды со множеством преимуществ, включая низкую стоимость синтеза, стабильность и отсутствие иммуногенности. Кроме того, подход на основе PPRH против PCSK9 не приводил бы к таким побочным эффектам, как миопатии, связанные со статинами», — заключают эксперты.

Если будущие исследования подтвердят результаты на людях, нацеливание на PCSK9 с помощью полипуриновых шпилек сможет со временем добавить ещё один инструмент в растущий арсенал методов снижения ЛПНП и защиты сердечно-сосудистого здоровья.

Источники:

Материалы предоставлены Университетом Барселоны.

Ester López-Aguilar, Silvia Cecilia Pacheco-Velázquez, M-Antonia Busquets, Joshua Hay, Paul A. Mueller, Sergio Fazio, Carlos J Ciudad, Véronique Noé, Nathalie Pamir. Inhibition of PCSK9 with polypurine reverse hoogsteen hairpins: A novel gene therapy approach. Biochemical Pharmacology, 2025; 238: 116976 DOI: 10.1016/j.bcp.2025.116976