Ученые раскрыли секрет природы для создания более эффективных противораковых препаратов

Док-домен (детали пазла) действует как молекулярный соединитель между двумя отдельными ферментными системами. Одна система принадлежит основному механизму создания лекарств, а другая строит вариабельную «крышку», которая определяет, на какие виды рака нацелено лекарство. Такая точная подгонка позволяет бактериям надежно производить множество вариантов противораковых препаратов. Credit: Dr. Munro Passmore / University of Warwick

Ученые раскрыли, как бактерии естественным образом производят несколько версий мощных противораковых препаратов, решив загадку, которая десятилетиями ставила исследователей в тупик. Это открытие может ускорить разработку новых методов лечения трудноизлечимых видов рака.

Долгие годы ученые надеялись использовать бактериальные ферменты для создания новых вариантов лекарств в процессе, известном как комбинаторный биосинтез. Однако прогресс был ограничен, поскольку исследователи не до конца понимали, как ферменты координируют свою работу.

Опубликованное в журнале Nature Communications новое исследование раскрывает, как бактериальные ферменты взаимодействуют друг с другом, собирая семейство близкородственных противораковых соединений. В это семейство входит Ромидепсин (Istodax), одобренный FDA препарат для лечения некоторых видов рака крови. Раскрыв эту природную систему «смешивай и подбирай» и воспроизведя ее основные принципы в лаборатории, исследователи разработали новую стратегию для создания будущих методов лечения рака.

«Десятилетиями мы знали, что бактерии могут естественным образом производить несколько версий мощных противораковых препаратов, но понятия не имели, как им это удается, — сказал первый автор исследования доктор Манро Пасмор, научный сотрудник химического факультета Уорикского университета. — Эта работа наконец-то взламывает этот код. Мы определили, как различные ферменты общаются и сотрудничают для производства этих вариантов лекарств — то, что ускользало от исследователей, потому что система настолько элегантно экономична. Это прорыв, который был нам нужен, чтобы начать конструировать эти лекарства самостоятельно».

Микроскопические молекулярные соединители раскрывают стратегию природы по созданию лекарств

Исследователи обнаружили, что небольшие молекулярные области, известные как «док-домены», служат соединителями между основным механизмом создания лекарств и ферментами, ответственными за добавление различных компонентов. Эти док-домены имеют консервативную точку соединения, которая позволяет им взаимодействовать с несколькими партнерами-ферментами.

Такая гибкая конструкция объясняет, как бактерии могут создавать множество родственных молекул лекарств, сохраняя при этом точность, необходимую для того, чтобы соединения оставались эффективными.

Исследование также проливает свет на то, как эти природные системы производства лекарств эволюционировали. По мнению исследователей, недавно идентифицированное соединение, скорее всего, развилось из родственного пути производства лекарств в результате дупликации генов и рекомбинации с течением времени.

«Это исследование дает нам план действий, чтобы делать то же, что и природа, но лучше и быстрее, — заключает профессор Грег Чаллис, профессор устойчивой химии альянса Монкло-Уорик Уорикского университета и Университета Монаша. — Обратно инженирив эволюционную логику природы, мы теперь можем создавать синтетические пути, которые генерируют новые кандидаты в противораковые препараты со свойствами, оптимизированными для клинического использования, такими как превосходная эффективность, улучшенная селективность и меньшее количество побочных эффектов. Наша ближайшая цель — создать расширенную библиотеку кандидатов для различных видов рака, где срочно требуются новые методы лечения. Это открытие переводит нас от понимания того, как работают системы, к созданию новых».

Как открытие может улучшить разработку противораковых препаратов

Работа посвящена классу противораковых препаратов, известных как ингибиторы HDAC. Эти препараты блокируют гистондеацетилазы — ферменты, которые помогают регулировать, какие гены включаются или выключаются внутри клеток. Ромидепсин (Istodax) — одобренный FDA ингибитор HDAC, используемый для лечения Т-клеточных лимфом.

Химически родственное соединение под названием FR-901375 было известно десятилетиями, но ученые никогда не идентифицировали биологический путь, который бактерии используют для его производства. Это исследование наконец восполняет этот пробел.

Как и другие ингибиторы HDAC в своем семействе, FR-901375 относится к группе сложных циклических молекул, называемых депсипептидами. Эти соединения собираются из аминокислотных строительных блоков вместе с консервативной гидроксикислотной фармакофорной группой, все соединенные комбинацией пептидных и сложноэфирных связей.

Внутри бактерий эти молекулы собираются огромными белковыми комплексами, называемыми гибридами PKS-NRPS, которые объединяют активности поликетидсинтазы (PKS) и нонрибосомальной пептидсинтетазы (NRPS). Новое исследование показывает, что ключом к этому процессу сборки являются док-домены, которые действуют как молекулярные соединители, позволяющие одной части производственной линии распознавать свой продукт и передавать его следующей. Этот механизм и обеспечивает комбинаторный биосинтез, позволяя бактериям естественным образом генерировать несколько вариантов лекарств.

Как исследователи разгадали тайну

Чтобы выяснить, как работает эта система, команда объединила структурную биологию, биохимию, генетику и компьютерное моделирование.

Их работа включала:

• Биоинформатический поиск в общедоступных базах данных, который идентифицировал кластер генов биосинтеза FR-901375 у Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium, причем результаты были подтверждены масс-спектрометрическим анализом экстрагированных метаболитов.
• Эксперименты по реконституции in vitro с использованием очищенных белковых доменов, которые продемонстрировали продуктивные взаимодействия фермент-фермент, подтвержденные масс-спектрометрией интактных белков.
• Компьютерное моделирование с помощью AlphaFold для прогнозирования структур белковых комплексов, с последующей карбеновой футпринтинг-масс-спектрометрией для экспериментального картирования сайтов взаимодействия.
• Эксперименты по сайт-направленному мутагенезу, которые подтвердили важность предсказанных связывающих остатков.
• Исследования делеции генов в бактериальных штаммах, показывающие, что док-домены необходимы для функционирования системы in vivo.
• Сравнительный анализ кластеров генов биосинтеза от множества бактерий, продуцирующих ингибиторы HDAC, выявивший эволюционно консервативные особенности, общие для этих природных систем производства лекарств.

Источники:

Материалы предоставлены Уорикским университетом.

Munro Passmore, Xinyun Jian, Xinyi Zhao, Emmanuel L. C. de los Santos, Douglas M. Roberts, Józef R. Lewandowski, Matthew Jenner, Lona M. Alkhalaf, Gregory L. Challis. Molecular basis for depsipeptide HDAC inhibitor combinatorial biosynthesis. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-74383-4