Ученые выяснили, как клетки рака кишечника меняют идентичность для метастазирования в печень

Ученые из Медицинского колледжа Вейла Корнелла и Массачусетского технологического института выяснили, как клетки колоректального рака меняют свою идентичность, чтобы распространяться на печень. Исследование, опубликованное 22 июня в журнале Cell Stem Cell, показало, что потеря фактора транскрипции GATA6, который помогает контролировать активность генов, заставляет раковые клетки переходить в примитивное и адаптируемое состояние, делая возможным метастазирование.

В норме GATA6 выступает в роли «хранителя идентичности» клеток кишечника. Однако в метастазах в печени у мышей и людей с колоректальным раком уровень GATA6 оказался значительно ниже. Снижение экспрессии GATA6 также связано с худшими исходами для пациентов. Метастазирование остается основной причиной смерти от этого заболевания, так как после выхода рака за пределы первичной опухоли лечение становится гораздо сложнее.

Долгое время ученые искали генетические мутации, запускающие метастазирование в печень, но их не нашли. Новое исследование указывает на другой механизм.

«Мы обнаружили, что потеря GATA6 действует как критический переключатель, который может превращать раковые клетки в первичной опухоли из неметастатических в прометастатические, — заявил доктор Норихиро Гото, доцент медицины в отделении гастроэнтерологии и гепатологии Weill Cornell, который руководил исследованием. — Наши результаты показывают, что эпигенетические изменения могут быть более важны для метастазирования в печень».

В отличие от генетических мутаций, эпигенетические изменения не затрагивают последовательность ДНК, но влияют на то, какие гены активны, а какие нет. Чтобы изучить этот процесс, команда разработала модель с использованием органоидов — миниатюрных трехмерных кластеров раковых клеток. Имплантировав их мышам, ученые наблюдали, как клетки постепенно приобретают способность к метастазированию.

Эксперименты показали, что потеря GATA6 способствует пластичности клеток: они активируют альтернативные генетические программы и принимают гибкое, похожее на эмбриональное состояние. Такие клетки лучше приспособлены к путешествию по кровотоку и образованию опухолей в отдаленных органах. Признаком этой пластичности стало появление клеток без маркера LGR5, которые, как известно, могут инициировать метастазы в печени.

«Когда мы генетически удаляем GATA6, частота и объем метастазов в печени у мышей значительно возрастают, при этом на рост первичной опухоли это почти не влияет», — добавил доктор Гото.

Исследователи предполагают, что метастазирование может зависеть больше от переходов между клеточными состояниями, чем от скорости роста первичной опухоли. Полученные данные позволяют рассматривать GATA6 как потенциальный биомаркер риска метастазирования. Опухоли с низким уровнем GATA6 могут быть более склонны к распространению, что поможет врачам выявлять пациентов, нуждающихся в более агрессивном лечении.

Исследование также указывает на возможную терапевтическую стратегию, направленную на поддержание клеточной идентичности и предотвращение перехода раковых клеток в метастатическое состояние. В будущем ученые планируют найти уязвимости, характерные для клеток с дефицитом GATA6, и изучить, как микроокружение опухоли влияет на эти переходы.

«В дополнение к лечению первичных опухолей нам нужно найти стратегии, чтобы воздействовать на механизм метастазирования в печень, — заключил доктор Гото. — Наше исследование — это шаг к разработке методов лечения, блокирующих распространение рака на самых ранних стадиях».