Ученые нашли «переключатель» в печени, снижающий вредный холестерин

Исследователи из Юго-Западного медицинского центра UT (США) обнаружили белок, который действует как ключевой регулятор высвобождения частиц, переносящих холестерин, из печени в кровоток. Открытие может привести к созданию новых методов лечения болезней сердца и жировой болезни печени.

Работа, опубликованная в журнале Circulation Американской кардиологической ассоциации, посвящена белку HELZ2. Ученые выяснили, что HELZ2 контролирует активность гена аполипопротеина B (APOB), который необходим для производства белков apoB, формирующих липопротеины — частицы, ответственные за транспортировку холестерина и жиров по организму.

«Эти частицы являются основной причиной образования бляшек в артериях, — заявил старший автор исследования Чжао Чжан, доктор философии, доцент Центра генетики иммунитета и внутренних болезней UT Southwestern. — Мы обнаружили, что HELZ2 служит мощной точкой контроля того, сколько частиц, переносящих холестерин, в конечном итоге попадает в кровоток».

Команда выяснила, что HELZ2 работает, сокращая срок жизни матричной РНК (мРНК) APOB в клетках печени. Когда активность HELZ2 повышается, «инструкция» для APOB разрушается быстрее, что приводит к снижению производства белков apoB и уменьшению количества липопротеинов, переносящих холестерин, в крови.

«Большинство предыдущих исследований были сосредоточены на том, что происходит с apoB после того, как он уже создан, — отметил Яо Цзян, доктор философии, постдокторант лаборатории Чжана и соавтор исследования. — Что нас удивило, так это то, что HELZ2 действует гораздо раньше, контролируя, как долго сохраняется «сообщение» apoB до того, как белок вообще будет произведен».

Для выяснения роли HELZ2 ученые использовали систему крупномасштабного генетического скрининга, разработанную нобелевским лауреатом Брюсом Бойтлером. Изучая необычное накопление жира в печени мышей, исследователи идентифицировали мутацию, повышающую активность HELZ2 и снижающую стабильность мРНК APOB в печени.

Мыши с этой мутацией производили меньше липопротеинов, включая холестерин ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и триглицериды, в кровотоке. Животные также были лучше защищены от атеросклероза — заболевания, связанного с закупоркой артерий, инфарктами и инсультами. Однако при этом в их печени накапливалось больше жира. Мыши без мутации демонстрировали обратный эффект, подчеркивая хрупкий баланс между холестерином в крови и жиром в печени.

«Мы можем рассматривать HELZ2 как своего рода регулятор между печенью и кровотоком, — пояснил доктор Чжан. — Увеличение его активности снижает холестерин в крови, но увеличивает жир в печени. Снижение активности дает обратный эффект. Этот баланс делает HELZ2 особенно интересной потенциальной терапевтической мишенью».

Статины остаются наиболее широко назначаемыми препаратами для снижения холестерина. Однако, по словам ученых, открытие HELZ2 указывает на совершенно иной способ контроля вредных частиц холестерина. Вместо того чтобы воздействовать на уже произведенный холестерин, HELZ2 влияет на процесс на стадии генетических инструкций, еще до того, как белки созданы. Ученые полагают, что точная настройка активности HELZ2 может в будущем помочь снизить опасный уровень холестерина, а также предложить новые стратегии лечения жировой болезни печени.

«Сама идея того, что мы можем контролировать apoB на уровне РНК, представляет собой серьезный сдвиг в том, как мы думаем о регуляции холестерина, — заключил доктор Чжан. — Это дает нам новый молекулярный рычаг и, потенциально, новый набор инструментов для борьбы с этими состояниями».