Учёные обнаружили фермент, запускающий хромотрипсис — катастрофическую перестройку ДНК в раковых клетках

Учёные из Калифорнийского университета в Сан-Диего идентифицировали фермент N4BP2, который является «спусковым крючком» для хромотрипсиса — драматического генетического события, когда хромосома разбивается на множество фрагментов и собирается в хаотичном порядке. Этот процесс позволяет раковым клеткам быстро эволюционировать и вырабатывать устойчивость к лечению. Открытие, опубликованное в журнале Science, указывает на новую потенциальную мишень для терапии агрессивных форм рака.

Хромотрипсис отличается от постепенного накопления мутаций, создавая десятки или сотни генетических изменений за один катастрофический эпизод. Это ускоряет эволюцию опухоли, делая её более устойчивой. Исследования показывают, что признаки хромотрипсиса наблюдаются примерно в каждом четвёртом случае рака, а при некоторых типах, например, остеосаркоме, он встречается почти всегда.

Это открытие наконец раскрывает молекулярную «искру», которая воспламеняет одну из самых агрессивных форм перестройки генома при раке. Определив, что именно разрывает хромосому, мы получили новую и действенную точку для вмешательства, чтобы замедлить эволюцию рака.

Процесс начинается, когда ошибки деления клетки задерживают отдельные хромосомы в хрупких микроядрах. При разрыве микроядра хромосома становится уязвимой для нуклеаз — ферментов, разрезающих ДНК. Используя метод визуального скрининга, учёные выяснили, что именно фермент N4BP2 способен проникать в микроядра и фрагментировать ДНК внутри.

Эксперименты подтвердили причинно-следственную связь: удаление N4BP2 из клеток рака мозга резко снижало фрагментацию хромосом, а его принудительное внедрение в ядро здоровой клетки вызывало их разрушение.

Эти эксперименты показали нам, что N4BP2 не просто коррелирует с хромотрипсисом. Он достаточен, чтобы его вызвать. Это первое прямое молекулярное объяснение того, как начинается катастрофическая фрагментация хромосом.

Анализ более 10 000 раковых геномов показал, что опухоли с высокой активностью N4BP2 демонстрируют значительно больше хромотрипсиса и крупных структурных перестроек. Эти же опухоли содержали повышенное количество внехромосомной ДНК (вкДНК) — кольцевых фрагментов, несущих онкогены и связанных с агрессивным ростом и резистентностью. Открытие указывает, что вкДНК может быть следствием хромотрипсиса, а N4BP2 — ключевой точкой входа для контроля над нестабильностью генома в самых опасных формах рака.