Ингибиторы киназ не только блокируют, но и разрушают белки-мишени
Международная группа ученых обнаружила, что ингибиторы киназ — одни из самых важных лекарственных мишеней в современной медицине — могут не просто блокировать активность этих белков, но и ускорять их разрушение в клетке.
Исследование, проведенное Центром молекулярной медицины Австрийской академии наук, Институтом искусственного интеллекта в биомедицине AITHYRA и Институтом биомедицинских исследований в Барселоне, показало, что индуцированная лекарствами деградация является распространенным, а не редким явлением.
Ученые систематически проанализировали 98 киназ с библиотекой из 1570 ингибиторов. Результаты, опубликованные в журнале Nature, показали, что 232 соединения снижали уровни по крайней мере одной киназы, причем было затронуто 66 различных киназ.
«Наши данные показывают, что малые молекулы не просто блокируют активность киназ; они могут переводить белки в конформации, которые клетка распознает как нестабильные», — объясняет Натали Скоулз, первый автор исследования.
Исследователи выделили три различных механизма деградации: одна киназа (LYN) разрушалась в течение минут после связывания с ингибитором, другая (BLK) — только после высвобождения с клеточной мембраны, а третья (RIPK2) — после образования крупных белковых кластеров.
«Это исследование демонстрирует, что деградация — не аномалия, а часть фармакологического спектра ингибиторов киназ», — отмечает Георг Винтер, старший автор работы.
Понимание этого механизма открывает новые возможности для создания лекарств, которые не просто подавляют активность киназ, а полностью удаляют их из клетки.
0 комментариев