Ученые обнаружили «скрытый» карман в ядерных рецепторах для создания новых лекарств

Исследователи из Детской исследовательской больницы Св. Иуды обнаружили альтернативный сайт связывания в ядерных рецепторах, что открывает новые возможности для создания целевых терапий. Ученые нашли «скрытый» карман на рецепторе PXR — белке, который вызывает нежелательный распад химиотерапевтических препаратов.

Этот карман идеально подходит для PROTAC — молекул, направляющих белки на деградацию. Карман структурно отличается от классического сайта связывания и присутствует во всех ядерных рецепторах, что позволяет создавать селективные PROTAC. Исследователи продемонстрировали это, разработав PROTAC с высокой активностью против PXR и сниженным воздействием на другие мишени. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

Ядерные рецепторы регулируют экспрессию генов и являются мишенью для 16% одобренных лекарств. Однако их структурное сходство затрудняет создание препаратов, нацеленных только на один тип рецептора.

Рецептор PXR активирует ферменты, метаболизирующие лекарства. Это снижает эффективность терапии, вынуждая врачей увеличивать дозировку или добавлять ингибиторы PXR, что несет дополнительные риски.

«Мы успешно разрабатывали ингибиторы PXR, но даже небольшое химическое изменение может превратить ингибитор в активатор», — объяснил ведущий автор Таошэн Чен. — «PROTAC, который уничтожает белок, лишен этой проблемы».

Ученые обнаружили, что существующий PROTAC MD-224 эффективно деградирует PXR, связываясь не с классическим карманом, а с новой щелью. Это позволяет более эффективно рекрутировать механизмы деградации белка.

«Для типичных ингибиторов проблема селективности существует для нескольких групп ядерных рецепторов, но с этим новым карманом и данным PROTAC она касается только четырех наиболее родственных рецепторов», — сказал первый автор Эндрю Хубер. — «Модифицируя соединение, мы можем изменять активность среди этих четырех, что предполагает возможность достижения селективности».

Открытие нового таргетного кармана открывает широкие возможности для разработки лекарств не только против PXR, но и других рецепторов, таких как андрогеновый рецептор.

Больше информации: Andrew D. Huber et al, PROTAC repurposing uncovers a noncanonical binding surface that mediates chemical degradation of nuclear receptors, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64773-5