Ученые раскрыли ключевой механизм работы лекарств внутри клеток

Диссоциация G-белка от связанного с лекарством GPCR (оранжевый) захвачена в ускоренных молекулярно-динамических симуляциях, начиная от связанного состояния (синий) до свободного (красный), с траекторией его C-концевого остатка, окрашенной в сине-бело-красной шкале. Автор: Инлун Мяо, Ан Т. Н. Нгуен и Лорен Мэй

Исследователи из Университета Северной Каролины обнаружили, как работает ключевой этап клеточной сигнализации, показав, как именно G-белки отсоединяются от рецепторов, на которые нацелены многие распространенные лекарства.

Ученые из Медицинской школы Университета Северной Каролины совершили прорыв в понимании того, как клетки реагируют на некоторые из наиболее широко используемых лекарств на молекулярном уровне. Их исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, демонстрирует очень мощный вычислительный метод, показывающий, как важные белки передают клеточные сигналы внутри нашего тела. Исследователи надеются, что эти новые открытия помогут создать более безопасные и эффективные методы лечения широкого спектра состояний — от сердечно-сосудистых заболеваний до психических расстройств.

Многие лекарства работают, нацеливаясь на белки, называемые G-белковыми рецепторами (GPCR), которые помогают клеткам реагировать на такие сигналы, как гормоны и нейротрансмиттеры. Эти рецепторы являются мишенью примерно одной трети всех рецептурных препаратов. До сих пор ученые не полностью понимали, как «G-белки» отделяются от активированных лекарством рецепторов на поверхности клетки, чтобы продолжить процесс сигнализации.

С помощью передовых компьютерных симуляций с использованием метода «ускоренной молекулярной динамики» исследователи UNC смогли идентифицировать пути диссоциации G-белка и наблюдали, как эти белки отделяются, чтобы переносить сигналы глубже внутрь клетки. Их симуляции совпали с реальными лабораторными результатами и показали, как новый тип лекарственных соединений может замедлить этот процесс отделения. Это открытие дает более четкую картину того, как лекарства действуют внутри наших клеток.

«Благодаря международному сотрудничеству с командой из Университета Монаш в Австралии мы обнаружили, что эти соединения могут замедлять диссоциацию G-белка в согласованных симуляциях и экспериментах», — сказал Инлун Мяо, доктор философии, автор-корреспондент, доцент кафедры фармакологии и вычислительной медицины.

«Изученные нами малые молекулы представляли собой особый класс лидеров лекарственных средств, которые могут связывать целевые GPCR с высокой селективностью. Такие соединения могут избегать токсических побочных эффектов у пациентов. Они также являются кандидатами для лечения нейропатической боли, не вызывая лекарственной зависимости».

Это понимание может помочь разработчикам лекарств создавать более точные препараты, которые тонко настраивают клеточную сигнализацию, потенциально снижая побочные эффекты и улучшая лечение различных заболеваний.

Больше информации: Jinan Wang et al, Dissociation kinetics of G proteins from G protein–coupled receptors and effects of allosteric modulation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2512423122

Источник: University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine