Белковые капли в ядре клетки защищают от рака, выяснили ученые

Белок CHD1 формирует каплевидные структуры, которые помогают активировать гены, защищающие от рака. Автор: Университет Канадзавы

Ученые из Института нанобиологических наук (WPI-NanoLSI) Университета Канадзавы обнаружили, как белок, регулирующий гены, формирует внутри клеточного ядра крошечные каплевидные структуры, которые защищают от рака. Их исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, показывает, что эти белковые капли действуют как центры управления, которые поддерживают активность генов-супрессоров опухолей.

Защита генома

Наш генетический материал плотно упакован внутри клеточного ядра, обернутый вокруг белков-гистонов. Чтобы поддерживать активность нужных генов, клетки полагаются на такие белки, как CHD1, которые при необходимости реорганизуют структуру ДНК.

Команда под руководством Кацуи Сакаи обнаружила, что CHD1 использует гибкий участок для формирования крошечных каплевидных структур, называемых конденсатами, которые служат центрами для контроля активности важнейших генов, защищающих от рака. Эти конденсаты помогают объединять ДНК, РНК и регуляторные белки, чтобы гены-супрессоры опухолей функционировали правильно.

Когда защита дает сбой

В норме конденсаты CHD1 действуют как центры, защищающие гены-супрессоры опухолей. Но эта защитная система может нарушиться. Связанная с раком мутация E1321fs удаляет часть структуры CHD1, которая необходима для формирования конденсатов. Без этих капель CHD1 не может правильно регулировать ключевые гены-супрессоры опухолей, включая TP53 и CDKN1B.

В результате клетки с этой мутацией теряют важный уровень защиты и становятся более уязвимыми к неконтролируемому росту и развитию рака.

Экспериментальный подход

Для исследования этого механизма ученые объединили передовые методы визуализации и молекулярной биологии:

• Высокоскоростная атомно-силовая микроскопия (HS-AFM): фиксировала, как белки CHD1 взаимодействуют с ДНК и собираются в конденсаты в наномасштабе.
• Анализ капель: тестировал, как CHD1 формирует конденсаты в присутствии ДНК, РНК и нуклеосом.
• Конфокальная микроскопия: визуализировала формирование конденсатов в живых клетках, сравнивая нормальный CHD1 с мутантной формой.
• Геномное редактирование CRISPR-Cas9: создание человеческих клеток с мутацией E1321fs для отслеживания ее влияния на гены-супрессоры опухолей.
• Эксперименты на мышах: показали, что восстановление отсутствующей части CHD1 реактивирует формирование конденсатов и снижает рост опухоли.

Вместе эти эксперименты показали, как сбой в формировании конденсатов напрямую ведет к нарушению противораковой защиты.

Молекулярная сеть для защиты от рака

Команда также выявила, как капли CHD1 взаимодействуют с другими молекулами. Они обнаружили, что конденсаты привлекают РНК и эпигенетические регуляторы, такие как комплекс MLL, другая система, часто нарушаемая при раке. Это предполагает, что капли CHD1 служат точками сбора молекул для координации множественных уровней подавления опухолей.

«Наши открытия раскрывают новый способ, которым клетки защищают себя от рака», — говорит Сакаи. — «Показав, как этот белок организует ДНК в капли, которые поддерживают активность генов-супрессоров опухолей, мы надеемся открыть новые возможности для терапии рака, нацеленной на динамику конденсатов».

Перспективы исследований

Хотя это исследование устанавливает, что сбой в формировании конденсатов может вызывать рак, несколько вопросов остаются без ответа. Команда отмечает, что до сих пор неясно, какие именно последовательности в CHD1 управляют конденсацией и как регулируются размер и концентрация конденсатов внутри живых клеток.

Будущие исследования будут изучать биофизические правила, контролирующие формирование конденсатов в переполненной среде ядра, исследовать, может ли восстановление динамики конденсатов стать новой терапевтической стратегией для рака с мутациями CHD1, и изучать, как CHD1 работает вместе с другими белками, формирующими конденсаты, для поддержания целостности генома.

Больше информации: Yasuhiro Tsukamoto et al, Condensation-dependent interactome of a chromatin remodeler underlies tumor suppressor activities, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64655-w

Источник: Университет Канадзавы