Ученые впервые определили структуру ключевого белка вируса герпеса

Международная группа исследователей впервые определила высокодетальные структуры белка OBP вируса простого герпеса, который играет ключевую роль в репликации вирусной ДНК. Открытие, опубликованное в журнале Nucleic Acids Research, раскрывает неожиданные механизмы начала репликации и указывает на новые мишени для противовирусных препаратов.

С помощью криоэлектронной микроскопии ученые из Каролинского института, Гётеборгского университета и Центра структурной системной биологии в Гамбурге получили снимки белка OBP с разрешением до 2,8 Å. Структуры показывают белок в различных функциональных состояниях — связанным с вирусной ДНК и с аналогом АТФ.

«Это особенно важно, поскольку современные методы лечения ВПГ-1 почти исключительно нацелены на вирусную ДНК-полимеразу, и мы наблюдаем растущую устойчивость к этим препаратам, особенно у пациентов с иммунодефицитом», — пояснил автор исследования Мартин Халльберг. — «OBP представляет собой совершенно новую мишень, которая действует еще раньше в жизненном цикле вируса».

Неожиданная архитектура и механизмы регуляции

Структуры показали, что OBP образует головой-к-хвосту димер с уникальным регуляторным механизмом: С-концевой участок каждой молекулы белка проходит через партнера, располагаясь рядом с АТФ-связывающим карманом. Это объясняет, почему удаление этого региона усиливает хеликазную активность, но снижает общую эффективность репликации.

«С-концевой участок действует как внутренний тормоз хеликазной активности», — объяснил первый автор Эмиль Густавссон. — «Когда вирусный белок ICP8 связывается с OBP, он, вероятно, высвобождает этот тормоз».

Выявлены множественные мишени для лекарств

Высокодетальные структуры идентифицировали несколько потенциальных сайтов для разработки противовирусных препаратов. Уникальный мотив связывания ДНК, интерфейс димера и область связывания ICP8 представляют перспективные мишени.

«Мы essentially предоставили молекулярный план для разработки лекарств», — сказал соавтор Пер Элиас. — «Эти разнообразные варианты таргетирования могут помочь преодолеть механизмы устойчивости».

Значение для пациентов

Примерно 70% населения мира являются носителями ВПГ-1. Проблема особенно остра для пациентов с онкологическими заболеваниями, проходящих химиотерапию, где подавление иммунитета часто провоцирует реактивацию латентных герпесвирусов.

Структурные координаты и данные крио-ЭМ депонированы в открытых базах данных для использования научным сообществом.