Учёные раскрыли механизм, как клетки справляются со стрессом через «мусорную систему»

Микроскопическое изображение, показывающее десятки круглых вакуолей, производных от лизосом. Автор: Лаборатория Джея Сяоджуня Тана

Новое исследование, опубликованное в журнале Science, показывает, как лизосомы — органеллы, действующие как система утилизации отходов клетки — реагируют на стресс, становясь аномально раздутыми. Этот процесс, называемый лизосомальной вакуолизацией, связан с многочисленными заболеваниями.

Хорошо функционирующие лизосомы необходимы для здоровья клеток и также связаны со здоровым старением, поэтому лучшее понимание этапов вакуолизации может в конечном итоге помочь в разработке новых методов лечения заболеваний или продлении здоровой жизни. Об этом заявил старший автор исследования Джей Сяоджунь Тан, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии Медицинской школы Университета Питтсбурга и член Института старения, созданного в партнерстве между Питтом и UPMC. Он подробно рассказывает о результатах исследования в следующем вопросе-ответе.

Что такое вакуоль и что такое лизосомальная вакуолизация?

Вакуоль — это ограниченный мембраной отсек внутри клеток, похожий на водяной шар, который хранит воду, молекулы или отходы. В растительных клетках центральная вакуоль большая и помогает хранить питательные вещества, регулировать давление и поддерживать структурную жесткость. В клетках животных обычно нет вакуолей, но они содержат родственные отделы, называемые лизосомами.

Лизосомальная вакуолизация относится к состоянию, при котором лизосомы становятся аномально увеличенными, как перекачанные воздушные шары, напоминая растительные вакуоли.

Какую роль играют лизосомы в клетках и как лизосомальная вакуолизация влияет на их функцию?

Лизосомы необходимы для здоровья клетки. Как система утилизации отходов, они переваривают поврежденные белки, изношенные части и вторгающиеся микробы. Разлагая широкий спектр макромолекул, лизосомы сохраняют клеточную функцию и долголетие.

Считается, что лизосомальная вакуолизация является признаком стресса или дисфункции лизосом, и эти вакуоли обнаруживаются при широком спектре медицинских состояний, включая лизосомные болезни накопления, старение, инфекции, химиотерапию, катаракту, токсичность кадмия, прионные заболевания и другие нейродегенеративные состояния, такие как болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Почему вас заинтересовало понимание лизосомального стресса?

Поскольку лизосомы являются «продлевающими долголетие» органеллами, мы особенно заинтересованы в процессах, которые могут улучшить целостность и активность лизосом. Одна из руководящих идей моей лаборатории в последние годы заключается в том, что слабый лизосомальный стресс может быть даже полезным, запуская адаптивные реакции, которые улучшают качество и функцию лизосом.

Мы исследуем, как клетки реагируют на различные формы лизосомального стресса, в надежде, что некоторые из этих защитных механизмов в конечном итоге можно будет использовать для улучшения здоровья человека и продления жизни.

Какова была цель этого исследования?

Лизосомальная вакуолизация наблюдалась при многих заболеваниях и десятилетиями озадачивала ученых. Однако мы до сих пор не знаем, вредна она или полезна, во многом потому, что механизмы образования вакуолей остаются плохо изученными. Без молекулярного понимания не было возможности выборочно удалять эти раздутые лизосомы, чтобы проверить их физиологические и патологические роли.

Наша цель состояла в том, чтобы раскрыть основной механизм лизосомальной вакуолизации — достижение, которое теперь позволяет нам исследовать, что на самом деле делают эти вакуоли при заболеваниях, и может ли нацеливание на процесс вакуолизации предложить терапевтический потенциал для лечения заболеваний или здорового старения.

Каковы были основные выводы?

Мы обнаружили, что у клеток есть хорошо развитая система для запуска лизосомальной вакуолизации. В ответ на многие различные типы стресса лизосомы наполняются растворенными веществами, которые втягивают воду и растягивают лизосомальную мембрану — как при надувании воздушного шара.

Потенциальный риск разрыва лизосом обнаруживается белком, который мы назвали LYVAC, или лизосомным вакуолятором. LYVAC прикрепляется к этим стрессовым лизосомам, где он доставляет липиды, которые служат строительными блоками мембраны, позволяя лизосоме расширяться контролируемым образом.

Этот процесс лизосомальной вакуолизации является естественным, строго регулируемым ответом. LYVAC играет центральную роль в этом процессе, помогая клеткам адаптироваться к стрессу и поддерживать стабильность лизосом.

Вас удивили какие-либо результаты?

Да! Мы были особенно удивлены, обнаружив, что набухание лизосом — это не просто пассивный дефект клетки, а на самом деле тщательно контролируемый процесс. Клетка, кажется, точно знает, какие лизосомы в беде, и отправляет белок LYVAC на помощь только им.

LYVAC делает две вещи: он прилипает к находящейся в состоянии стресса лизосоме, а затем помогает перемещать липиды к ней, чтобы мембрана могла расти и формировать вакуоль. Оба шага требуют двух отдельных сигналов для выполнения, что обеспечивает точность и предотвращает действие LYVAC на здоровые части клетки. Мы не ожидали такой точности, и это было действительно захватывающе.

Каковы последствия этих выводов?

Нацеливаясь на LYVAC, мы можем начать понимать точные роли, которые лизосомные вакуоли играют при различных заболеваниях. Если образование вакуолей окажется ключевым драйвером заболевания, то блокирование LYVAC может предложить многообещающую новую стратегию лечения.

Что дальше в этом исследовании?

Мы продолжаем исследовать, как контролируется LYVAC — что его включает и как он распознает, какие лизосомы находятся в состоянии стресса. Мы также тестируем, является ли LYVAC полезным или вредным в генетической модели нейродегенерации, где естественным образом появляются большие лизосомные вакуоли.

Наша цель — найти способы регулирования того, как липиды перемещаются в лизосомы, либо для предотвращения вредного набухания, либо для помощи лизосомам в восстановлении в находящихся в состоянии стресса или больных клетках. Это исследование основывается на нашем предыдущем открытии пути PITT, который показал, как клетки могут быстро восстанавливать лизосомы после повреждения.

Вместе эти исследования предполагают, что клетки имеют несколько липидных систем для реагирования на различные типы лизосомального стресса. Лучше понимая эти процессы, мы надеемся раскрыть новые стратегии защиты клеток и продвижения здорового старения.

Больше информации: Haoxiang Yang et al, LYVAC/PDZD8 is a lysosomal vacuolator, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adz0972. www.science.org/doi/10.1126/science.adz0972

Источник: University of Pittsburgh