Стереохимия липидных наночастиц влияет на безопасность и эффективность доставки мРНК

Выживаемость клеток (левые панели) и экспрессия GFP (правые панели) после введения изомеров ALC-15. (S,S)-форма эффективно доставляла мРНК GFP, демонстрируя низкую токсичность. Автор: Max-Planck-Institut für Kohlenforschung/Hokkaido University

Международная команда учёных из Института исследования угля Макса Планка, Университета Хоккайдо и Университета Осаки обнаружила, что даже незначительные различия в молекулярной структуре могут существенно влиять на эффективность мРНК-препаратов. Результаты исследования, опубликованные в Journal of the American Chemical Society, открывают путь к созданию более безопасных и эффективных вакцин и методов лечения.

Для доставки терапевтических нуклеиновых кислот, таких как мРНК, в клетки учёные используют липидные наночастицы (LNP) — крошечные жировые носители, защищающие хрупкий генетический материал и позволяющие ему достигать целевых клеток. Ключевым компонентом этих наночастиц являются ионизируемые липиды, которые помогают мРНК проникать в клетки и эффективно высвобождаться. Один из таких липидов, ALC-315, использовался в вакцине Pfizer/BioNTech против COVID-19, ставшей прорывом в борьбе с пандемией.

Неучтённое влияние стереохимии

Несмотря на безопасность и высокую эффективность вакцины, один важный аспект долгое время оставался без внимания: ALC-315 применяется в виде смеси трёх стереоизомеров — молекул с одинаковой химической формулой, но разной пространственной структурой (подобно левой и правой рукам). Это различие не является тривиальным, так как стереоизомеры могут по-разному вести себя в биологических системах, влияя на всасывание, распределение и метаболизм препаратов.

До настоящего времени три изомера ALC-315 — (S,S), (R,R) и мезо-форма — не изучались по отдельности в контексте эффективности LNP. В своём исследовании доктор Чандра Канта Де из Института Макса Планка и его коллеги впервые синтезировали и протестировали каждый из чистых стереоизомеров.

«Мы показали, что стереохимия напрямую влияет как на эффективность, так и на безопасность LNP, — объясняет доктор Де. — В частности, (S,S)-форма доставляет мРНК так же эффективно, как и стандартная смесь, но с существенно меньшей токсичностью».

Доктор Масуми Цуда из Университета Хоккайдо (Япония), проводившая биологический анализ изомеров ALC-315 вместе с профессором Шиней Танакой, отметила: «Мы будем рады, если эти результаты помогут в разработке более безопасных вакцин».

Данное открытие особенно актуально, поскольку технология LNP быстро выходит за рамки COVID-вакцин, находя применение в генной терапии и персонализированных противораковых вакцинах. По мере развития мРНК-терапии возрастает потребность в точных и оптимизированных компонентах. Исследование прокладывает путь к улучшенным составам LNP, что может сделать доставку мРНК безопаснее и эффективнее в будущих методах лечения.

Дополнительная информация: Chandra Kanta De et al, The Overlooked Stereoisomers of the Ionizable Lipid ALC315, Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.5c08345

Источник: Max Planck Society