Ученые обнаружили более 1600 белков, пригодных для разработки новых лекарств

Расширение пространства мишеней CRBN внутри и за пределами G-петель. Молекулярные клеи (MGD) — это низкомолекулярные соединения, которые связывают целевые белки с CRBN через универсальный мотив распознавания G-петли. Вычислительные алгоритмы с использованием структурных шаблонов G-петель предсказали более 1600 человеческих белков с поверхностными и совместимыми с CRBN β-шпилечными или спиральными G-петлями. Поиск мимикрии на основе поверхности позволяет выйти за рамки парадигмы G-петель и расширить пространство мишеней CRBN. Автор: Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt6736

Молекулярные клеи — крошечные молекулы, соединяющие один белок с другим, — представляют собой перспективную цель для фармацевтических исследований. Связывая болезнетворный белок с тем, который запускает процессы разрушения и переработки клетки, ученые смогли разработать новые методы лечения заболеваний, устойчивых к традиционной терапии.

Ранее считалось, что этот подход ограничен только теми белками, которые имеют специфическую поверхностную особенность — мотив β-шпилечной петли. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Science, выявило гораздо более широкий спектр поверхностных особенностей белков, способных связываться с молекулярными клеями-деградаторами. Эти результаты открывают новые пути для лечения заболеваний, воздействуя на белки, ранее считавшиеся «недоступными» для лекарственной терапии.

Молекулярные клеи-деградаторы сначала связываются с белком Цереблоном (CRBN), участвующим в процессе переработки белков клеткой. Затем они вызывают небольшие изменения на поверхности CRBN, создавая «стыковочный узел» для ранее недоступных целевых белков. После связывания Цереблон помечает белок молекулой E3 убиквитинлигазы, что сигнализирует клетке о необходимости его разрушения.

Исследователи начали с вычислительного поиска в человеческом протеоме (аналоге генома для белков) особенностей, которые могли бы подойти для связывания с молекулярными клеями. Это позволило выявить 1633 человеческих белка, потенциально совместимых с CRBN благодаря петлеобразным мотивам на их поверхности.

Среди открытий — белок VAV1, ранее недоступный для лекарственного воздействия, но имеющий большой терапевтический потенциал при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях.

«Наше систематическое исследование пространства мишеней CRBN раскрывает его экстраординарную пластичность, переопределяет правила взаимодействия и предоставляет возможности для расширения целевого пространства за пределы парадигмы β-шпилечных G-петель», — пишут авторы.

Интересно, что препарат талидомид, снятый с продажи в 1960-х из-за разрушительных побочных эффектов при приеме во время беременности, позже оказался молекулярным клеем-деградатором. Сейчас он используется для лечения некоторых видов рака и воспалений у пациентов с болезнью Гансена.

Дополнительная информация: Georg Petzold et al, Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue–induced neosubstrate recognition, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt6736
Marcus D. Hartmann, Expanding the reach of molecular glue degraders, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ady4446