Обнаружены неизвестные ранее «фабрики сворачивания» белков

Модель формирования капель шаперонов. Автор: Biozentrum, University of Basel

Для выполнения своих функций белки должны быть правильно свернуты в нужную форму. Исследователи из Базельского университета обнаружили крошечные «фабрики сворачивания» в клетках, которые обеспечивают эффективное и точное сворачивание белков. Отсутствие этих структур может привести к таким заболеваниям, как диабет и нейродегенеративные расстройства.

Белки — это «рабочие лошадки» наших клеток: они транспортируют вещества, переваривают питательные вещества и служат строительными блоками. Чтобы выполнять этот широкий спектр задач, они должны приобретать правильную 3D-структуру, то есть сворачиваться корректно. Этот процесс обеспечивается целым арсеналом помощников, известных как шапероны.

В сотрудничестве с профессором Анной Шпанг команда профессора Себастьяна Хиллера из Biozentrum Базельского университета продемонстрировала, что определенные шапероны объединяются в «фабрики сворачивания», которые направляют вновь синтезированные, несвернутые белки в их правильную форму.

Фабрики сворачивания в клетке

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) — это клеточный компартмент, предназначенный для сворачивания белков. В нем находятся многочисленные шапероны для этой цели. «Традиционно считалось, что помощники по сворачиванию перемещаются индивидуально в просвете ЭР», — говорит Анна Ледер, первый автор исследования, опубликованного в Nature Cell Biology. «Однако мы обнаружили, что шапероны самоорганизуются в капельноподобные структуры, называемые конденсатами».

Эти конденсаты работают как конвейерные ленты, с оптимально расположенным механизмом сворачивания. Кластеризация нескольких различных шаперонов инициируется PDIA6. Молекулы PDIA6 взаимодействуют друг с другом, образуя конденсат, который затем привлекает другие шапероны.

«Благодаря высокой концентрации шаперонов в этих конденсатах несвернутые или неправильно свернутые белки буквально втягиваются внутрь», — объясняет Ледер. «Как только белки сворачиваются правильно, они высвобождаются из фабрики». Эти конденсаты не только повышают эффективность сворачивания, но и служат системой контроля качества.

Без конденсатов нет инсулина

Но что происходит, когда фабрики сворачивания отсутствуют? Клетки испытывают сильный стресс и, в худшем случае, даже погибают, так как слишком много белков остаются несвернутыми или неправильно свернутыми. Исследователи подтвердили это в последующих экспериментах.

«Мы изучали инсулин — гормон, регулирующий уровень сахара в крови», — говорит Ледер. «Мы обнаружили, что его предшественник, проинсулин, правильно сворачивается только внутри этих конденсатов. В клетках с мутациями в шапероне PDIA6 конденсаты не формируются. В результате клетки производят и выделяют значительно меньше инсулина».

Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями, когда пациенты с мутациями PDIA6 страдают, среди прочего, диабетом.

Больше, чем сумма частей

«Это открытие — настоящий прорыв», — подчеркивает Хиллер. До сих пор такие шаперонные конденсаты были совершенно неизвестны. Они не являются случайными побочными продуктами, а представляют собой важные организационные единицы внутри ЭР.

«Возможно, нам придется пересмотреть концепцию ЭР, а также, возможно, и других клеточных органелл», — говорит Хиллер. «Мы не можем полностью объяснить и понять функцию ЭР без учета роли конденсатов».

Открытие самоорганизации шаперонов важно для будущих исследований и, в долгосрочной перспективе, имеет значение для медицинских приложений, направленных на лечение заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков, таких как нейродегенеративные расстройства, диабет, рак и муковисцидоз.

Больше информации: A multi-chaperone condensate enhances protein folding in the endoplasmic reticulum., Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01730-w, www.nature.com/articles/s41556-025-01730-w

Источник: University of Basel