Учёные выяснили, почему диабетические раны не заживают

Хронические диабетические язвы — одно из самых сложных осложнений современного здравоохранения. По всему миру от них страдают более 131 миллиона человек, а ежегодные расходы на лечение составляют около 755 миллиардов долларов (~60,4 трлн рублей). Эти раны несут серьёзные риски, включая ампутацию и смерть, поэтому понимание причин их устойчивости к заживлению становится всё более важным.

Иммунные клетки играют центральную роль в координации реакции организма на повреждение. Однако предыдущие исследования часто уделяли меньше внимания тому, как различные популяции иммунных клеток меняются со временем по мере прохождения диабетическими ранами разных стадий заживления. Обзор И Ру и коллег подробно рассматривает этот вопрос, изучая поведение широкого спектра иммунных клеток на протяжении всего процесса заживления.

Обзор охватывает моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, B-клетки, T-клетки и естественные киллеры. Исследователи сосредотачиваются на том, где эти клетки появляются на разных стадиях заживления и как диабет может нарушать их нормальное поведение.

Особое внимание уделяется моноцитам и макрофагам. Авторы рассматривают, как различные популяции моноцитов меняются со временем, и оценивают дискуссионную модель поляризации макрофагов M1/M2. При нормальном заживлении моноциты перемещаются в повреждённую ткань и превращаются в макрофаги. Эти макрофаги обычно переходят от провоспалительных состояний M1 к прорепаративным состояниям M2, что позволяет воспалению утихнуть и запускает восстановление тканей.

В диабетических ранах этот переход может нарушаться. Макрофаги могут оставаться заблокированными в провоспалительных состояниях вместо перехода к восстановлению, продлевая повреждение тканей и препятствуя нормальному заживлению раны.

Нейтрофилы — одни из первых иммунных клеток, прибывающих после повреждения тканей. Они помогают уничтожать патогены и запускают ранний воспалительный ответ. Однако в диабетических ранах образование нейтрофильных внеклеточных ловушек может становиться плохо регулируемым. Эта аномальная активность способна продлевать воспаление и повреждать ткани из-за чрезмерного высвобождения протеаз и активных форм кислорода.

Тучные клетки также способствуют заживлению, высвобождая гистамин, серотонин и несколько факторов роста. Эти вещества влияют на проницаемость кровеносных сосудов и помогают привлекать дополнительные клетки к ране. Согласно обзору, дегрануляция тучных клеток существенно различается между нормальными и диабетическими ранами, а чрезмерная активация может поддерживать хроническое воспаление.

Дендритные клетки также играют важную роль в заживлении ран. Клетки Лангерганса в эпидермисе и дендритные клетки в дерме помогают связывать врождённый и адаптивный отделы иммунной системы, представляя антигены другим иммунным клеткам. Недавние данные свидетельствуют о том, что в диабетических ранах дендритные клетки становятся менее эффективными в эффероцитозе. Этот процесс в норме удаляет апоптотические клетки, но при его нарушении мёртвый клеточный материал может накапливаться и продолжать запускать воспалительные сигналы. Транспортёр SLC7A11, по-видимому, является важным регулятором этого процесса. Его сниженная активность при диабете может ослаблять функцию дендритных клеток и препятствовать заживлению ран.

T-лимфоциты, включая регуляторные T-клетки и γδ T-клетки, также помогают координировать заживление и регулировать воспаление. Регуляторные T-клетки в норме подавляют чрезмерную иммунную активность и стимулируют выработку факторов, участвующих в ремоделировании тканей. В диабетических ранах как количество, так и функция этих клеток могут снижаться, и это снижение связано с более медленным заживлением. Дендритные эпидермальные T-клетки — специализированная популяция γδ T-клеток, обнаруженная в коже. Они вырабатывают инсулиноподобный фактор роста 1 и другие факторы роста, которые помогают кератиноцитам размножаться и закрывать раны. В диабетических условиях эти клетки демонстрируют более низкую активацию и сниженную выработку цитокинов.

B-клетки и естественные киллеры изучены в контексте заживления ран менее тщательно, но появляющиеся данные свидетельствуют о том, что оба типа клеток вносят значимый вклад. B-клетки могут влиять на заживление через выработку антител и воздействие на поляризацию макрофагов. Естественные киллеры помогают регулировать воспаление и образование новых кровеносных сосудов через выработку цитокинов и взаимодействие с другими иммунными клетками. Обзор указывает на недавние данные, показывающие, что привлечение B-клеток может побуждать макрофаги переходить в состояние M2, помогая снижать чрезмерное воспаление по мере заживления.

Более глубокое понимание поведения иммунной системы в диабетических ранах может открыть путь к новым методам лечения. В обзоре отмечаются достижения в терапиях, направленных на прямое изменение иммунной активности, включая местные антицитокиновые биопрепараты, нарушающие стойкую воспалительную сигнализацию. Подходы, влияющие на поляризацию макрофагов, особенно перспективны: несколько препаратов демонстрируют способность стимулировать состояния M2 и ускорять закрытие ран. Терапии мезенхимальными стволовыми клетками и внеклеточными везикулами, полученными из этих клеток, также могут обеспечивать широкие иммунорегулирующие эффекты. Передовые биоматериалы и «умные» повязки могут предложить ещё один вариант, доставляя иммуномодулирующие вещества непосредственно в рану. Другие новые подходы включают технологии Janus-липосозим, предназначенные для регулирования окислительно-восстановительного баланса и иммунного гомеостаза, препараты, регулирующие макрофаги, показавшие пользу в рандомизированных клинических испытаниях, и суперагонисты IL-15, усиливающие активность дендритных эпидермальных T-клеток.

Исследователи подчёркивают, что эффективное лечение может зависеть не только от того, на какие иммунные клетки воздействуют, но и от того, когда это делают. Диабетические раны проходят через воспалительную, пролиферативную стадии и стадию ремоделирования, и каждая фаза имеет различное иммунное окружение. В результате терапии, полезные на одной стадии, могут не давать того же эффекта на другой. Будущие подходы могут включать персонализированные планы лечения на основе иммунного профилирования отдельных ран. Исследователи также изучают комбинированные терапии, воздействующие сразу на несколько популяций иммунных клеток, продолжая исследовать нерешённые вопросы о том, как следует классифицировать макрофаги.

Авторы утверждают, что лучшее понимание того, как популяции иммунных клеток взаимодействуют со временем, может привести к более точным и эффективным методам лечения диабетических язв — одного из самых серьёзных и стойких осложнений диабета.

Источники:

Материалы предоставлены Higher Education Press.

Yi Ru, Yunxi Cai, Guangyuan Cheng, Xiaoxuan Ma, Jingsi Jiang, Jiankun Song, Ying Luo, Ying Zhang, Qi Zheng, Mingxia Wang, Chunjie Gao, Bin Li, Le Kuai, Yue Luo, Zhan Zhang. Immune cells in diabetic wound repair: the key to better wound management. MedScience, 2025; 19 (6): 950 DOI: 10.1007/s11684-025-1190-y