Новая терапия аутизма показала неожиданную эффективность даже у взрослых мышей

Ученые обнаружили перспективный способ восстановления ключевой системы передачи сигналов в мозге, связанной с расстройствами аутистического спектра (РАС) и другими неврологическими заболеваниями. Исследование, проведенное под руководством директора Центра синаптических дисфункций мозга IBS Эунджун Кима, было сосредоточено на транспортере глицина Slc6a20a/SLC6A20.

Команда обнаружила, что снижение активности этого транспортера может помочь восстановить функцию NMDA-рецепторов (NMDAR). Эти рецепторы играют важную роль в коммуникации между клетками мозга и необходимы для обучения, памяти и других когнитивных процессов.

Более точный способ восстановления передачи сигналов в мозге

Снижение активности NMDAR связано с несколькими неврологическими и психиатрическими состояниями, включая РАС, шизофрению, умственную отсталость и NMDAR-энцефалит. Ученые десятилетиями искали способы улучшить функцию NMDAR, но клинические исследования давали противоречивые результаты. Эти неудачи повысили интерес к методам лечения, которые могут действовать более точно.

Для полной активации NMDA-рецептора необходимы как глутамат, так и глицин. Более ранние стратегии лечения пытались повысить уровень глицина, блокируя GlyT1 — другой транспортер, регулирующий глицин. Такой подход создавал проблемы, поскольку GlyT1 распространен в отделах ствола мозга, которые помогают контролировать дыхание и движение. В результате лечение, нацеленное на GlyT1, часто давало ограниченные преимущества и вызывало нежелательные побочные эффекты.

Исследователи выбрали другую мишень. Slc6a20a встречается в основном в областях мозга, участвующих в познании, включая кору и гиппокамп. Его более ограниченная локализация может позволить улучшить активность NMDAR, снижая воздействие на другие важные функции мозга.

Лечение улучшает работу мозга и поведение

Команда использовала антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) для снижения экспрессии Slc6a20a. Они протестировали лечение на мышиных моделях с мутациями в генах SHANK2 и SHANK3. Эти два основных гена риска аутизма также связаны с синдромом Фелан-Макдермид и другими нарушениями нервного развития.

Лечение ASO Slc6a20a восстановило активность NMDAR на нескольких мышиных моделях, связанных с аутизмом. Оно также улучшило трудности, связанные с социальным взаимодействием, социальной коммуникацией и повторяющимся поведением.

Примечательно, что преимущества проявились у взрослых мышей. Это открытие позволяет предположить, что дисфункция NMDAR может быть излечима даже после завершения основных этапов развития мозга.

Затем исследователи изучили, как лечение дало эти эффекты. Используя крупномасштабный фосфопротеомный анализ, они обнаружили, что терапия вызвала относительно небольшие изменения в общем количестве белков. Вместо этого лечение исправило аномальные паттерны фосфорилирования в белках, которые регулируют синаптическую передачу сигналов и NMDA-рецепторы. Этот результат позволяет предположить, что подход восстанавливает функцию белков, а не просто увеличивает или уменьшает количество каждого белка.

Аналогичные результаты в органоидах человеческого мозга

Чтобы выяснить, может ли стратегия в конечном итоге иметь значение для людей, исследователи протестировали ее на моделях человеческого мозга. Используя редактирование генов CRISPR, они создали кортикальные органоиды человека с мутациями SHANK2 или SHANK3. Как и мышиные модели, эти органоиды показали сниженную активность NMDAR. ASO, разработанный для нацеливания на человеческий ген SLC6A20, восстановил функцию NMDAR до уровня, близкого к нормальному.

«В отличие от стратегий реэкспрессии генов, ингибирование SLC6A20 работает путем модуляции эндогенных сигнальных путей и может предложить более практичный терапевтический путь. Тот факт, что эффект был воспроизведен не только на мышах, но и на органоидах коры головного мозга человека, позволяет предположить, что этот подход может представлять собой многообещающую терапевтическую стратегию для нарушений нервного развития, характеризующихся гипофункцией NMDA-рецепторов», — заявил директор Эунджун Ким.

Эффект сохранялся не менее восьми недель

Исследователи также сообщили, что однократное введение ASO оставалось эффективным в течение как минимум 8 недель. За этот период у леченых мышей не было обнаружено заметных побочных эффектов.

Хотя исследование было сосредоточено на расстройствах аутистического спектра, этот подход может иметь более широкое применение. Снижение активности NMDAR также связано с шизофренией и некоторыми формами умственной отсталости.

Результаты определяют SLC6A20 как многообещающую мишень для восстановления функции NMDAR. Они также предлагают возможную основу для разработки методов лечения более широкой группы нарушений нервного развития и нервно-психических расстройств, связанных с гипофункцией NMDAR.

Источники:

Материалы предоставлены Институтом фундаментальных наук.

Junyeop Daniel Roh, Mihyun Bae, Yusang Oh, Yeji Yang, Suho Lee, Woo-Chang Hwang, Esther Yang, Hyeonji Kim, Hyunjee Jang, Hyung-Wook Choi, Hyun Kim, Jin Young Kim, Eunjoon Kim. Glycine-modulating Slc6a20a-ASO restores NMDA receptor function in SHANK2 and SHANK3-mutant mice and cortical organoids. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-73881-9