Учёные выяснили, как на самом деле работает 70-летний препарат от лейкемии

Более семи десятилетий врачи используют препарат 6-тиогуанин (6-TG) для лечения лейкемии. Его действие на пациентов хорошо задокументировано, но исследователи до сих пор пытаются понять молекулярные детали, определяющие, почему одни клетки погибают от препарата, а другие выживают.

Команда Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук совместно с учёными Оксфордского университета, Института Вейцмана и Университета Данди выявила неожиданный фактор в этом процессе — белок NUDT5.

Открытие опирается на недавний результат лабораторий Кубичека и Хубера (Science, 2025). Та работа показала, что NUDT5 играет важную роль внутри клеток, не зависящую от его обычной ферментативной активности. Вместо того чтобы работать только как катализатор химических реакций, NUDT5 может выступать в роли молекулярного каркаса, помогающего организовывать клеточный метаболизм.

Эта необычная функция, по-видимому, важна для реакции клеток на 6-TG.

«Изначально мы ожидали, что NUDT5 будет влиять на 6-TG через свою ферментативную активность, — говорит соавтор работы Туан-Ань Нгуен из CeMM. — Но обнаружили, что ингибирование фермента почти ничего не меняет. Значение имело лишь присутствие самого белка».

Удаление NUDT5 меняет реакцию на препарат

Многие препараты, нацеленные на ферменты, создаются для блокировки химических реакций, которые эти ферменты выполняют. Исследователи хотели выяснить, изменит ли подавление NUDT5 таким способом эффекты 6-TG.

Для проверки они использовали новую стратегию — направленную деградацию белков. Вместо простой блокировки активности белка этот метод заставляет клетку полностью избавляться от него.

«Мы разработали клеточную платформу для ускорения поиска деградаторов NUDT5. Эта платформа помогла направить работу по медицинской химии, которая в итоге привела к созданию dNUDT5 — нашего самого активного деградатора», — сказала Анн-Софи Маркес, один из первых авторов статьи, чья работа в Оксфорде способствовала этим результатам.

Программа по медицинской химии под руководством лаборатории Хубера в Оксфордском университете создала набор высокоселективных деградаторов NUDT5. Исследователи также подготовили контрольные соединения, способные связываться с NUDT5, не вызывая разрушения белка.

Затем они сравнили действие этих молекул с обычными ингибиторами NUDT5.

Разница оказалась очевидной. Блокировка ферментативной активности NUDT5 не меняла сколько-нибудь заметно реакцию клеток на 6-TG. Однако удаление NUDT5 из клеток защищало их от токсического действия препарата. Генетические эксперименты привели к тому же выводу.

«Химические деградаторы дают нам способ отделить то, что белок делает как фермент, от того, что он делает как физическое присутствие в клетке, — говорит профессор Килиан Хубер из Центра открытия лекарств Оксфордского университета, соавтор-корреспондент исследования. — В этом случае различие оказалось решающим: удаление NUDT5 раскрыло биологию, которую обычные ингибиторы пропустили».

Скрытая функция за пределами ферментативной активности

Результаты указывают на то, что NUDT5 влияет на чувствительность к тиопуриновым препаратам через механизм, не зависящий от его каталитической активности. Иными словами, изучения того, что фермент делает химически, недостаточно для объяснения его влияния на 6-TG.

«Когда результаты стали поступать, сразу стало ясно, что dNUDT5 защищает клетки от токсичности 6-тиогуанина дозозависимым образом. Это был невероятно захватывающий момент», — сказал Людвиг Бауэр, один из первых авторов статьи.

Исследователи также обнаружили интригующую связь между NUDT5 и другим белком — NUDT15, который уже известен тем, что влияет на реакцию пациентов на тиопуриновые препараты.

По-видимому, эти два белка действуют противоположно.

Потеря NUDT15 делает клетки более чувствительными к 6-TG. Снижение же NUDT5, напротив, делает клетки более устойчивыми к лечению. Результаты позволяют предположить, что белки влияют на реакцию на тиопурины через разные механизмы, способные толкать клетки в противоположных направлениях.

«Наши результаты показывают, что белки могут иметь важные биологические функции, полностью независимые от их ферментативной активности, — говорит автор-корреспондент Штефан Кубичек, главный исследователь в CeMM. — Удаляя NUDT5, а не просто ингибируя его, мы смогли раскрыть скрытый слой биологии, помогающий определять, как клетки реагируют на клинически важный препарат».

Новое окно в понимание реакции на противоопухолевый препарат

Эти находки не ведут немедленно к новому лечению, но они раскрывают неожиданный механизм, помогающий контролировать эффекты давно используемого препарата от лейкемии.

Показав, что NUDT5 влияет на 6-TG через некаталитическую функцию, исследование может помочь учёным лучше понять, почему реакция на тиопуриновую терапию может различаться. Оно также демонстрирует, как направленная деградация белков способна выявлять биологические функции, которые могут оставаться невидимыми, если исследователи полагаются только на традиционные ингибиторы ферментов.

Эта работа была поддержана Европейским исследовательским советом (ERC) в рамках программы исследований и инноваций Horizon 2020 Европейского союза, Австрийским научным фондом (FWF), Венским фондом науки и технологий (WWTF), программой постдокторских стипендий Marie Skłodowska-Curie Actions, совместным предприятием Innovative Medicines Initiative 2 (IMI2 JU), Wellcome Trust, Merck Sharp & Dohme Corp. и Janssen Pharmaceutica NV.

Источники:

Материалы предоставлены Исследовательским центром молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук.

Anne-Sophie M. C. Marques, Ludwig G. Bauer, Tuan-Anh Nguyen, Alejandro Gonzalez Orta, Jan-Lennart Venne, Carol Cheng, Esra Balıkçı, Yusi Liu, Barr Tivon, Alena Kroupova, Alessio Ciulli, Nir London, Stefan Kubicek, Kilian V. M. Huber. Targeted Protein Degradation of NUDT5 Dissociates Catalytic Inhibition from Protein Loss in 6-Thioguanine Response. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-74489-9

Tuan-Anh Nguyen, Jung-Ming G. Lin, Anne-Sophie M. C. Marques, Maximilian Fottner, Ludwig G. Bauer, Andreas Reicher, Diana Daum, Lorenzo Scrofani, Yusi Liu, Carol Cheng, Luna D’Angelo L.d.D., Juan Sanchez, Christoph Bueschl, Nara Marella, Pisanu Buphamalai, Florian Traversi, Maša Bereš, Herwig P. Moll, Marton Siklos, Jakob-Wendelin Genger, Gerald Hofstaetter, Ludovica Villanti, Monika Malik, Christoph Klimek, Kathrin Runggatscher, Bettina Guertl, Jesper S. Hansen, Sarah Dobner, Olga Babosova, Tina Becirovic, Laura P. M. H. de Rooij, Emilio Casanova, Anna Koren, D. Sean Froese, David S. Rosenblatt, Kristaps Klavins, Andreas Bergthaler, Jörg Menche, J. Thomas Hannich, Miriam Abele, Sara Sdelci, Kathrin Lang, Kilian V. M. Huber, Stefan Kubicek. A non-enzymatic role of Nudix hydrolase 5 in repressing purine de novo synthesis. Science, 2025; 390 (6778): 1143 DOI: 10.1126/science.adv4257