Ученые нашли скрытый переломный момент болезни Альцгеймера, который решает, разовьется ли деменция

Иммунные клетки мозга могут быть ключом к пониманию того, почему некоторые люди устойчивы к деменции, несмотря на патологию Альцгеймера. Credit: Shutterstock

Исследователи из VIB, KU Leuven, UK-DRI и Muna Therapeutics при поддержке ERC выявили ключевой биологический сдвиг, который может определять, приводят ли изменения в мозге при болезни Альцгеймера к деменции.

Используя донорскую ткань мозга пожилых людей с когнитивными нарушениями и без них, а также образцы когнитивно здоровых долгожителей (старше 100 лет), команда обнаружила различные клеточные программы и состояния иммунных клеток, связанные как с прогрессированием заболевания, так и с устойчивостью к нему. Результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine, указывают на изменения в микроглии — иммунных клетках мозга — как на потенциально важную мишень для будущих методов лечения болезни Альцгеймера.

«Это было захватывающее путешествие со многими партнерами. Исследование, полностью основанное на донорском материале человека, дает представление об одном из механизмов устойчивости при переходе болезни Альцгеймера в деменцию», — говорит профессор Барт Де Стропер (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), обладатель гранта ERC и один из соавторов исследования.

Почему патология Альцгеймера не всегда вызывает деменцию

Болезнь Альцгеймера поражает более 55 миллионов человек во всем мире. Она обычно связана с накоплением бляшек бета-амилоида и тау-клубков в мозге. Однако эти биологические признаки не всегда соответствуют психическому состоянию человека.

У некоторых людей накапливается значительное количество бляшек и клубков, но они остаются когнитивно здоровыми. Это заставило ученых сосредоточиться на реакции клеток мозга на эти аномальные белки, а не просто на измерении количества патологии.

Микроглия, по-видимому, особенно важна. Эти иммунные клетки помогают контролировать и защищать мозг, но их поведение может кардинально меняться по мере развития болезни Альцгеймера. Понимание этих изменений может объяснить, почему некоторые люди остаются устойчивыми к болезни, и определить новые способы предотвращения когнитивных нарушений.

Новые данные свидетельствуют о том, что люди могут противостоять повреждениям, связанным с болезнью Альцгеймера, с помощью более чем одного биологического пути. Сравнивая ткани мозга людей с деменцией, без деменции и когнитивно здоровых долгожителей, исследователи выявили различные реакции микроглии, связанные с защитой от последствий заболевания.

«Лучшее понимание того, как мозг сопротивляется болезни, откроет новые пути к терапии для предотвращения нейродегенерации и деменции», — добавляет профессор Марк Фирс (VIB-KU Leuven), соавтор исследования.

Картирование критического перехода при болезни Альцгеймера

Чтобы выяснить, как развивается устойчивость, команда объединила два передовых метода, которые исследуют ткань на уровне отдельных клеток (пространственная транскриптомика и секвенирование отдельных клеток).

Эти технологии позволили исследователям идентифицировать шесть различных тканевых доменов, которые, по-видимому, представляют разные стадии прогрессирования болезни Альцгеймера. Особенно важный переход разделял области, где преобладают бляшки бета-амилоида, от областей, связанных с патологией тау-белка и нейродегенерацией.

Этот переход сопровождался значительным изменением поведения микроглии.

На ранних стадиях заболевания микроглия переходила в воспалительное состояние, связанное с амилоидными бляшками. На более поздней стадии она переходила в другое состояние, связанное с презентацией антигена, которое появлялось одновременно с патологией тау-белка.

Презентация антигена — это процесс, при котором иммунные клетки отображают молекулярный материал для координации иммунного ответа. В данном случае это изменение может быть биологическим переломным моментом, который определяет, приведет ли патология болезни Альцгеймера к повреждению клеток мозга и деменции.

Два биологических пути к устойчивости при болезни Альцгеймера

Исследователи также обнаружили, что устойчивость выглядит неодинаково у разных людей.

Восьмидесятилетние пациенты, у которых развились амилоидные бляшки, но не было деменции, демонстрировали раннюю реакцию микроглии. Однако их микроглия не переходила в более позднее иммунное состояние, связанное с прогрессированием заболевания.

Долгожители шли другим путем. Их мозг активировал более позднюю программу микроглии, но эта реакция в значительной степени не была связана с накоплением тау-белка.

Другими словами, клеточное состояние, которое у одних людей было связано с нейродегенерацией, у других оказалось отделено от повреждающих эффектов. Это говорит о том, что устойчивость заключается не просто в избегании патологии Альцгеймера. Она также может зависеть от того, как мозг контролирует, перенаправляет или адаптирует свою реакцию на эту патологию.

Новое направление в лечении болезни Альцгеймера

Результаты могут способствовать разработке более точных методов терапии болезни Альцгеймера.

Вместо того чтобы сосредотачиваться только на удалении амилоидных бляшек, будущие методы лечения могут быть направлены на сохранение полезной ранней активности микроглии или на влияние на переход между различными состояниями микроглии. Молекулы, участвующие в этих переходах, могут стать ценными терапевтическими мишенями.

Время также может иметь решающее значение. Лечение может быть наиболее эффективным до того, как мозг достигнет точки, когда воспалительная активность соединяется с патологией тау-белка, нейродегенерацией и когнитивными нарушениями.

«Эти результаты открывают новые возможности для воздействия на состояния микроглии, особенно на такие пути, как TREM2, и для расширения устойчивости, а не просто для удаления бляшек. Мы рады продолжить это путешествие и понять причинную роль переходов микроглии, что приведет к выявлению новых терапевтических подходов для замедления или предотвращения прогрессирования заболевания», — заключает Нильс Плат, директор по науке Muna Therapeutics.

Источники:

Материалы предоставлены Vlaams Instituut voor Biotechnologie.

Ashley Lu, Wei-Ting Chen, Maria Dalby, Diego Sainz Garcia, Marisa Vanheusden, Luuk E. de Vries, Veerle van Lieshout, Araks Martirosyan, Katleen Craessaerts, Sebastiaan Moonen, Magdalena Zielonka, Iordana Chrysidou, Anke Misbaer, Leen Wolfs, Benjamin Pavie, Dick Swaab, Dietmar Rudolf Thal, Inge Huitinga, Annemieke Rozemuller, Susan Karijn Rohde, Marc Hulsman, Henne Holstege, Rita Balice-Gordon, Niels Plath, Mark Fiers, Bart De Strooper. Human microglial transitions at the Aβ–tau inflection point associate with divergent pathways to dementia and resilience. Nature Medicine, 2026; 32 (6): 2047 DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8