Ученые нашли скрытую уязвимость смертельных видов рака

Ученые обнаружили, что некоторые из самых смертоносных видов рака полагаются на скрытый механизм выживания, который можно обратить против них. Источник: Shutterstock

Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) выявили скрытую уязвимость в некоторых из наиболее агрессивных и трудно поддающихся лечению видов рака, что дает надежду на новый способ борьбы с опухолями, которые десятилетиями сопротивлялись терапии.

Мелкоклеточные нейроэндокринные раки могут развиваться в легких, предстательной железе и яичниках. Эти быстрорастущие опухоли склонны к раннему метастазированию и остаются одними из самых сложных для успешного лечения видов рака.

Ключевой особенностью этих раков является потеря гена RB. В нормальных условиях RB помогает контролировать рост клеток. Когда ген отсутствует, раковые клетки быстро размножаются и становятся устойчивыми ко многим таргетным терапиям.

Теперь новое исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, предполагает, что потеря RB также создает неожиданную уязвимость, которая, по мнению исследователей, может стать мощной мишенью для лечения.

Команда UCLA обнаружила, что раковые клетки, лишенные RB, становятся сильно зависимыми от белка E2F3 для выживания. В лабораторных экспериментах блокировка E2F3 предотвращала рост опухоли с помощью процесса, известного как «синтетическая летальность».

Простыми словами, раковые клетки могут выжить без RB, но они не могут выжить, когда теряют и RB, и E2F3. Удаление E2F3 вместе с отсутствующим RB обнажает критическую слабость, которую, как считают исследователи, можно использовать с помощью будущих методов лечения.

«Обнаружение такой уязвимости открывает дверь к размышлениям о совершенно новых стратегиях лечения, — заявил старший автор исследования доктор Оуэн Н. Уитт (Owen N. Witte). — Это особенно важно, потому что за последние десятилетия в лечении этих видов рака не произошло серьезных изменений. Когда я впервые столкнулся с этими опухолями более 50 лет назад, будучи студентом-медиком, статистика выживаемости была практически такой же, как сегодня».

Прогресс в изучении мелкоклеточных нейроэндокринных раков, особенно развивающихся в предстательной железе, тормозился из-за отсутствия реалистичных лабораторных моделей. Чтобы преодолеть эту проблему, исследователи UCLA сконструировали нормальные клетки предстательной железы человека с пятью основными генетическими изменениями, вызывающими рак, включая потерю RB и TP53. Клетки были выращены в органоиды, а затем использованы для создания опухолей у мышей, что позволило получить модели, близкие к человеческому мелкоклеточному раку простаты.

Используя эти модели, команда провела полногеномный CRISPR-скрининг, который изучил тысячи генов, чтобы определить, какие из них необходимы для выживания раковых клеток. Исследователи выявили почти 1400 генов, играющих важную роль в поддержании жизни раковых клеток. Одним из самых значимых открытий стало то, что мелкоклеточные раки из разных органов демонстрировали сильную зависимость от белка E2F3.

Когда ученые снизили уровень E2F3 в раковых клетках с дефицитом RB, опухоли перестали делиться, не могли образовывать кластеры, а в некоторых случаях полностью погибали.

Поскольку в настоящее время не существует лекарств, напрямую нацеленных на E2F3, исследователи искали другой способ использовать слабость рака. Они обнаружили, что блокирование метаболического пути, участвующего в производстве строительных блоков ДНК, путем ингибирования фермента DHODH, снижает уровень E2F3 и замедляет рост опухоли. Это открытие особенно интересно, поскольку ингибиторы DHODH, включая лефлуномид и терифлуномид, уже одобрены FDA для лечения аутоиммунных заболеваний. Перепрофилирование существующих лекарств может потенциально ускорить разработку новых методов терапии для пациентов с этими видами рака.

Хотя исследование находится на ранней стадии, его результаты дают важное новое понимание того, как выживают эти агрессивные раки, и указывают на многообещающее новое направление для будущих методов лечения.