Ученые нашли способ отключать восстановление ДНК раковых клеток для преодоления лекарственной устойчивости

Ученые нашли способ преодолеть устойчивость раковых клеток к лекарствам. Исследователи из Института фундаментальных наук (IBS) под руководством Кёнджэ Мюна совместно с Чу-Ён Ли из Университета Чунгнам обнаружили молекулу UNI418, которая разрушает механизм восстановления ДНК в раковых клетках.

Раковые клетки часто выживают после лечения, повреждающего их ДНК, благодаря сложным системам репарации, таким как гомологичная рекомбинация, в которой участвуют белки RAD51 и CHK1. Препараты-ингибиторы PARP были разработаны для использования слабостей в этой системе, но многие виды рака со временем восстанавливают способность чинить ДНК и становятся устойчивыми к терапии.

В ходе исследования команда выявила, что молекула UNI418 активирует путь утилизации белков Cul4A-убиквитинлигазный комплекс. Этот процесс помечает ключевые белки репарации для уничтожения, что лишает раковые клетки способности восстанавливать повреждения.

«Мы выявили механизм, при котором ключевые белки репарации ДНК активно разрушаются внутри клетки. Это открывает новый способ регулирования гомологичной рекомбинации, не связанный с генетическими мутациями», — заявил соавтор исследования профессор Чу-Ён Ли.

UNI418 вмешивается в сигнальный путь метаболизма инозитолфосфата, снижая уровень молекулы IP6. В норме IP6 сдерживает активность Cul4A, но при его снижении механизм деградации активируется. В результате белки RAD51 уничтожаются, а гомологичная рекомбинация отключается.

Эксперименты показали, что UNI418 делает раковые клетки, в том числе устойчивые к ингибиторам PARP, снова чувствительными к этим препаратам. В тестах на животных моделях UNI418 замедлял рост опухолей, особенно в сочетании с ингибитором PARP олапарибом.

«Ослабляя систему репарации ДНК, мы можем восстановить чувствительность опухолей, ставших устойчивыми к существующим методам лечения. Это предполагает новую стратегию для расширения эффективности ингибиторов PARP», — добавил соавтор исследования директор Кёнджэ Мюн.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, также выявило неожиданную связь между клеточным метаболизмом и стабильностью генома. Сигнальный путь IP6 напрямую влияет на то, насколько эффективно клетки восстанавливают ДНК. Хотя сама молекула UNI418 требует дальнейшей разработки, открытый механизм предлагает многообещающее направление для создания комбинированной терапии против устойчивых форм рака.