Ученые нашли скрытый триггер болезни Альцгеймера и возможный способ его отключения

Ученые, возможно, нашли новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера, избирательно отключая опасный триггер воспаления мозга, связанный с геном APOE4. Источник: AI/ScienceDaily.com

Исследователи из Университета Южной Калифорнии (USC) обнаружили экспериментальные соединения, которые могут помочь уменьшить воспаление мозга, связанное с болезнью Альцгеймера. Результаты, опубликованные в журнале npj Drug Discovery, посвящены ферменту под названием кальций-зависимая фосфолипаза A2 (cPLA2), который играет важную роль в воспалительных процессах в головном мозге.

Команда USC связала повышенную активность cPLA2 с риском развития болезни Альцгеймера, изучая людей — носителей гена APOE4, самого сильного известного генетического фактора риска этого заболевания. Хотя у многих носителей APOE4 болезнь Альцгеймера никогда не развивается, исследователи обнаружили, что те, у кого активность cPLA2 была выше, чаще сталкивались с этим недугом.

Поскольку cPLA2 также поддерживает здоровую функцию мозга, ученым нужно было найти способ снизить его вредную активность, не отключая фермент полностью. Еще одной проблемой был поиск соединений, достаточно малых, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер и эффективно достигать мозга.

«В этом исследовании мы идентифицировали соединения, которые действуют избирательно на cPLA2, с минимальным воздействием на родственные ферменты PLA2, важные для нормальной работы клеток», — рассказал старший автор исследования Хусейн Ясин, директор Центра персонализированного здоровья мозга при Медицинской школе Кека USC. «В моделях на клетках и животных активность cPLA2 снижалась при низких концентрациях, что указывает на эффективность соединений в системах, релевантных для мозга».

Поиск кандидатов среди миллиардов молекул

Для поиска потенциальных методов лечения исследователи использовали методы крупномасштабного компьютерного скрининга для оценки миллиардов возможных молекул. Команда отдавала приоритет соединениям, которые, по прогнозам, избирательно воздействуют на cPLA2, проникают в мозг и остаются активными в биологически релевантных условиях. Методы скрининга были разработаны Всеволодом Катричем из USC.

После сужения списка кандидатов фармаколог Стэн Луи возглавил усилия по подготовке соединений для тестирования на животных моделях и измерению того, насколько эффективно они достигают мозга. Один ингибитор cPLA2 стал ведущим кандидатом после того, как снизил вредную активацию cPLA2 в клетках человеческого мозга, подвергнутых стрессовым условиям, связанным с болезнью Альцгеймера.

Многообещающие результаты на ранних стадиях

В исследованиях на мышах соединение успешно преодолело гематоэнцефалический барьер и повлияло на пути нейровоспаления, связанные с болезнью Альцгеймера. Результаты показывают, что избирательное ингибирование cPLA2 может быть многообещающей стратегией для лечения нейродегенеративных заболеваний.

«Наша цель — выяснить, может ли воздействие на воспаление изменить риск развития болезни Альцгеймера, особенно у носителей APOE4, — отметил Ясин. — Этот следующий этап сосредоточен не на обещаниях, а на тщательном определении того, является ли модуляция этого пути безопасной, осуществимой и, в конечном счете, значимой для лечения болезни у людей».

Исследование получило финансирование от Национального института старения, Национального института общих медицинских наук, Министерства обороны, Фонда открытия лекарств от болезни Альцгеймера и других организаций.