Ученые нашли скрытую уязвимость сотен раковых мутаций

Ученые из Рокфеллеровского университета разработали платформу PerturbFate, которая позволяет выявить общие уязвимости сотен генетических мутаций, связанных с раком и другими заболеваниями. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Современные методы секвенирования позволяют выявлять множество мутаций, связанных с болезнями, но разработка лекарств, воздействующих на каждую из них, остается крайне сложной задачей. Команда под руководством Джуньюэ Као предположила, что разные мутации могут сходиться в общих нижележащих сигнальных путях, и создала PerturbFate для проверки этой гипотезы.

Платформа одновременно отслеживает доступность ДНК и производство РНК в отдельных клетках в реальном времени. Это позволяет увидеть, как разные генетические нарушения изменяют поведение клеток и где их пути в конечном итоге сходятся.

«Мы хотели разработать технологию, которая позволила бы выявлять эти общие регуляторные узлы как самостоятельные мишени», — говорит Као.

Для проверки ученые выбрали меланому, где множество мутаций могут вызывать устойчивость к препарату вемурафениб. Они отключили 143 гена, связанных с резистентностью, и с помощью PerturbFate отследили изменения в более чем 300 000 клеток. Выяснилось, что многие разные мутации последовательно переводят клетки меланомы в одно и то же лекарственно-устойчивое состояние.

Ключевым открытием стала роль Медиаторного комплекса — клеточной структуры, регулирующей активность генов. Нарушение разных его частей запускало устойчивость через различные биологические пути, но все они сходились на общем сигнале выживания меланомы — VEGFC. Когда исследователи заблокировали VEGFC, устойчивые клетки меланомы перестали расти.

«Мы сосредоточились на устойчивости к лекарствам от рака, но статья исходит из более широкого вопроса: зная, что болезнь связана с сотнями генов, как разработать одну терапию? Мы задались вопросом, не опосредованы ли все эти разные гены какими-то общими нижележащими сигналами, которые мы можем обнаружить и атаковать», — поясняет Као.

Исследователи сделали инструменты PerturbFate общедоступными и планируют применить платформу для изучения старения и болезни Альцгеймера, стремясь найти общие слабые места сложных заболеваний для создания более эффективных методов лечения.