Избыток гена репарации ДНК EXO1 может повреждать ДНК и открывать новые уязвимости рака

Неожиданное открытие: избыток гена репарации ДНК EXO1 может повреждать ДНК и способствовать развитию рака. Credit: Shutterstock

Гены-супрессоры опухолей часто рассматриваются как встроенная защитная система организма от рака. Они производят белки, которые помогают поддерживать и восстанавливать ДНК, снижая вероятность накопления вредных мутаций. Когда эти гены перестают нормально работать или их уровень низок, риск рака может возрасти.

Однако новое исследование показывает, что избыток одного из белков репарации ДНК также может быть проблемой.

Исследователи из Медицинского колледжа Пенсильванского университета обнаружили, что чрезмерная активность гена EXO1 может повреждать ДНК, а не защищать ее. Вместо восстановления генетического материала, избыток EXO1 разрушает ДНК и дестабилизирует геном — ключевую особенность рака.

Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, показывают, что EXO1 сверхэкспрессируется в 20-30% случаев рака молочной железы и яичников, а также при меланоме, раке яичек, шейки матки и гепатобилиарном раке (рак печени, желчного пузыря и желчных протоков).

Команда также обнаружила, что раковые клетки с аномально высоким уровнем EXO1 ведут себя подобно клеткам с мутациями BRCA, которые, как известно, повышают риск наследственного рака молочной железы и яичников. Важно, что такое поведение, подобное BRCA, наблюдалось даже при отсутствии мутации BRCA.

EXO1 может помочь в выборе пациентов для таргетной терапии

Исследователи выяснили, что опухоли с повышенным уровнем EXO1 реагировали на лечение так же, как и рак с мутациями BRCA.

«EXO1 не предсказывает риск рака, но потенциально может служить биомаркером, помогающим предсказать, какие пациенты с большей вероятностью ответят на определенные виды химиотерапии, что приведет к более персонализированной терапии», — сказал Джордж-Лукиан Молдован, профессор молекулярной и прецизионной медицины и старший автор исследования. «Те же препараты, которые зарезервированы для лечения опухолей с мутацией BRCA и имеют меньше побочных эффектов, потенциально могут быть использованы для лечения опухолей со сверхэкспрессией EXO1, не имеющих мутаций BRCA. Это расширило бы применимость этих препаратов».

Чтобы изучить роль EXO1, исследователи проанализировали данные об опухолях из Атласа генома рака — программы геномики рака Национального института рака. Они нашли доказательства сверхпродукции EXO1 при нескольких типах рака, включая опухоли молочной железы, кожи, печени и шейки матки, что согласуется с предыдущими исследованиями. Повышенный уровень EXO1 был особенно связан с базальноподобным раком молочной железы, агрессивной формой заболевания.

Как избыток EXO1 повреждает ДНК

Затем команда провела лабораторные эксперименты с использованием коммерчески доступных раковых клеток человека.

Исследователи искусственно увеличили продукцию EXO1 в клетках, чтобы определить, как избыток белка влияет на ДНК. Они также создали неактивную версию EXO1, которая производила белок, но не обладала его нормальной биохимической активностью. Это позволило им подтвердить, что наблюдаемое повреждение ДНК вызвано именно активностью белка, а не просто его присутствием.

В нормальных условиях EXO1 функционирует как молекулярные ножницы, помогая подрезать и восстанавливать поврежденную ДНК. Однако, когда EXO1 слишком много, эти ножницы начинают разрезать структуры ДНК, которые должны оставаться нетронутыми.

Исследователи обнаружили, что избыток EXO1 дестабилизирует вновь образованную ДНК двумя основными способами: расширяет одноцепочечные разрывы ДНК и разрушает обращенные вилки репликации. Оба процесса разрушают ДНК и приводят к локальной потере генетического материала, объяснил Молдован.

«Независимо от пути, сверхэкспрессия EXO1 приводит к образованию и накоплению токсичных повреждений в ДНК, таких как двуцепочечные разрывы, которые, как мы в конечном итоге полагаем, делают опухоль более чувствительной к химиотерапии и усиливают гибель клеток», — сказала Александра Нусавардхана, ведущий автор исследования, получившая в этом году докторскую степень в области биомедицинских наук в Медицинском колледже Пенсильванского университета.

Почему EXO1 имитирует мутации BRCA

Гены BRCA в норме производят белки, которые помогают защищать уязвимые структуры ДНК во время репликации. Когда гены BRCA мутированы, клетки теряют часть этой защитной функции, что может способствовать развитию рака.

Однако в текущем исследовании ученые обнаружили, что чрезмерная активность EXO1 способна подавить эти защитные механизмы, даже когда гены BRCA функционируют нормально и не имеют мутаций.

Команда также выяснила, что EXO1 работает вместе с другим белком, MRE11, чтобы расширять разрывы ДНК и вызывать опасные разрывы.

«Механически эта сверхэкспрессия делает именно то, что делает потеря пути BRCA в опухолевых клетках с мутацией BRCA», — сказал Молдован.

Он отметил, что сверхэкспрессия EXO1 важным образом отличается от мутаций BRCA. Она не наследуется, и исследователи пока не знают, вызывает ли она рак напрямую.

Потенциальное влияние на лечение рака

Поскольку опухоли со сверхэкспрессией EXO1 вели себя так же, как опухоли с мутацией BRCA, исследователи проверили, будут ли они также реагировать на лечение.

Они протестировали олапариб — препарат, обычно используемый против рака с мутациями BRCA, который нацелен на пути репарации ДНК в клетках. Опухоли с повышенным уровнем EXO1 были очень чувствительны к лечению и реагировали так же, как рак с мутациями BRCA.

Результаты показывают, что пациенты, в опухолях которых наблюдается сверхэкспрессия EXO1, потенциально могут получить пользу от той же терапии, нацеленной на репарацию, даже если у них нет мутаций BRCA.

Исследователи также обнаружили, что опухоли со сверхэкспрессией EXO1 реагировали на цисплатин, широко используемый химиотерапевтический препарат. Их выводы предполагают, что более низкие дозы цисплатина могут обеспечить сопоставимое уменьшение опухоли при меньших побочных эффектах.

Поскольку сверхэкспрессия EXO1 встречается в более широком спектре опухолей, чем мутации BRCA, Молдован сказал, что она может стать ценным биомаркером для принятия решений о лечении.

«Мы не должны лечить рак в зависимости от того, из какой ткани он происходит, а основываясь на ландшафте генетических мутаций, присутствующих в опухолях», — сказал Молдован. «Это привело бы к высокоэффективному лечению. Это будущее лечения рака».

Исследовательская группа планирует продолжить изучение EXO1 с долгосрочной целью запуска клинических испытаний с участием пациентов, в опухолях которых наблюдается сверхэкспрессия этого гена.

Клаудия Николае, доцент кафедры молекулярной и прецизионной медицины Медицинского колледжа Пенсильванского университета, также внесла свой вклад в исследование.

Работа была поддержана финансированием от Национальных институтов здравоохранения и Four Diamonds.

Источники: