Вредные генетические варианты могут восстанавливать функцию в комбинации

Иногда в генетике два минуса дают плюс. Исследовательская группа экспериментально подтвердила, что два вредных генетических варианта (варианта), встречаясь вместе в одном гене, могут восстанавливать его функцию. Это доказывает гипотезу, выдвинутую десятилетия назад нобелевским лауреатом Фрэнсисом Криком.

Слева — 3D-ландшафт, показывающий функциональные области, возникающие из парных взаимодействий вариантов. Справа — эти области проецируются на структуру мультимерного белка, где варианты в разных зонах могут быть изолированы в разных активных центрах, что позволяет восстановить функцию. Автор: Университет Джорджа Мейсона.

Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, не только подтвердило эту теорию, но и представило новый подход к генетической интерпретации с использованием искусственного интеллекта (ИИ).

Учёные из Тихоокеанского северо-западного исследовательского института (PNRI) и Университета Джорджа Мейсона изучили комбинации вариантов в гене фермента аргининосукцинат-лиазы (ASL). Они обнаружили, что значительная часть вариантов, которые по отдельности не проявляли активности фермента, в паре демонстрировали высокий уровень активности.

«Иногда в биологии ноль плюс ноль равняется 100%», — сказала Амарда Шеху, руководитель исследования со стороны Университета Джорджа Мейсона.

Фрэнсис Крик предполагал возможность такого явления, назвав его «секвестрацией вариантов», но до этого момента оно не было продемонстрировано экспериментально.

После экспериментального подтверждения учёные использовали ИИ для прогнозирования аналогичных эффектов в других генах. Машинная модель, обученная на данных по ASL, достигла точности 99,6% в предсказании восстановления функции для этого фермента и 91% — для структурно схожего белка фумаразы (FH).

Этот прорыв означает, что, имея экспериментальные данные по нескольким генам, ИИ может помочь масштабировать прогнозирование эффектов вариантов на широкий набор генов. По оценкам публикации, до 4% генов в человеческом геноме могут демонстрировать аналогичные эффекты.

Подход, учитывающий комбинации генетических вариантов, а не изолированные мутации, может привести к более точным диагнозам и персонализированному лечению для пациентов с редкими заболеваниями.

ИИ: Это исследование — яркий пример того, как симбиоз экспериментальной биологии и машинного обучения позволяет преодолеть давние ограничения в науке. Возможность предсказывать взаимодействия генетических вариантов открывает новые горизонты для прецизионной медицины, особенно в области редких заболеваний.