Мутация в ферменте GPX4 вызывает раннюю деменцию и открывает новый механизм гибели нейронов

Исследователи обнаружили, что крошечная мутация в ферменте GPX4 является причиной редкой формы ранней детской деменции и может быть связана с более распространенными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера.

Международная группа ученых под руководством профессора Маркуса Конрада из Института метаболизма и клеточной смерти Helmholtz Munich выяснила, как фермент GPX4 защищает нервные клетки от гибели, известной как ферроптоз. Ключевую роль играет короткий белковый участок, который ученые сравнили с «плавником».

«GPX4 немного похож на доску для серфинга. Своим «плавником», погруженным в клеточную мембрану, он скользит по внутренней поверхности и быстро обезвреживает липидные пероксиды», — поясняет Маркус Конрад.

У детей с редкой формой ранней деменции точечная мутация (R152H) изменяет форму этого «плавника». В результате фермент не может правильно встроиться в мембрану, и токсичные липидные пероксиды накапливаются. Это делает мембрану уязвимой, запускает ферроптоз и приводит к гибели нейронов.

Исследование началось с анализа трех детей из США с этим заболеванием. Ученые создали из их клеток нейроны и трехмерные органоиды мозга, а также изучили мышиную модель с той же мутацией. У мышей развивались двигательные нарушения, наблюдалась потеря нейронов и воспаление, что соответствовало симптомам у детей.

Анализ белков показал, что изменения в модели с нефункциональным GPX4 очень похожи на те, что фиксируются при болезни Альцгеймера. Это указывает, что стресс, связанный с ферроптозом, может быть движущей силой гибели клеток не только в редких случаях, но и при распространенных деменциях.

«Наши данные показывают, что ферроптоз может быть движущей силой гибели нейронов, а не просто побочным эффектом. До сих пор исследования деменции часто фокусировались на белковых отложениях в мозге. Теперь мы уделяем больше внимания повреждению клеточных мембран, которое и запускает дегенерацию», — говорит доктор Свеня Лоренц, один из первых авторов работы.

Предварительные эксперименты показали, что блокирование ферроптоза может замедлить гибель клеток в культурах и у мышей. Однако ученые подчеркивают, что это лишь доказательство концепции, а не готовый метод лечения. Работа, объединившая генетику, структурную биологию и нейронауки, велась почти 14 лет и опубликована в журнале Cell.