Белок GRP94 защищает себя от избытка сахаров во время формирования

Иллюстрация частично сформированного белка GRP94 (розовый), создаваемого рибосомой (белый). Белки-шапероны FKBP11 (фиолетовый) и CCDC134 (синий) защищают nascent-белок, предотвращая добавление слишком большого количества молекул сахара комплексом олигосахарилтрансферазы (зеленый). Автор: Роберт Кинан

Ученые из Чикагского университета и Стэнфорда раскрыли механизм, с помощью которого важный белок GRP94 защищает себя от «пересахаривания» во время своего формирования внутри клетки.

Гликирование — процесс присоединения молекул сахара к белку — критически важно для его правильного сворачивания и функционирования. Ошибки в этом процессе могут приводить к заболеваниям.

Исследование, опубликованное в журнале Nature, показывает, что белок GRP94, пока его «строит» рибосома, привлекает на помощь два белка-шаперона — CCDC134 и FKBP11. Вместе они образуют защитный экран, который блокирует комплекс олигосахарилтрансферазы (OST), не давая тому присоединить к GRP94 слишком много сахаров.

Когда GRP94 подвергается гипергликозилизации, клетка помечает его на уничтожение. Это, в свою очередь, нарушает работу других белков, которые зависят от GRP94, включая рецепторы, участвующие в развитии тканей и иммунных реакциях. Мутации в гене CCDC134, нарушающие этот защитный механизм, приводят к развитию костного заболевания — несовершенного остеогенеза.

«Мы "поймали" GRP94 в процессе его создания. Существует очень мало примеров, когда белок удавалось наблюдать в таком состоянии. Это была удача», — сказал профессор Роберт Кинан.

Открытие предлагает новый потенциальный путь для создания лекарств, нацеленных на GRP94, который связан с диабетом и раком. Вместо того чтобы атаковать сам белок, что чревато побочными эффектами, можно попытаться лишить его защиты, воздействуя на шапероны CCDC134 или FKBP11.

«Это первый пример прямого регулирования активности OST, что увлекательно, поскольку это такой фундаментальный процесс в клетках», — отметил Кинан.

Больше информации: Melvin Yamsek et al, Structural basis of regulated N-glycosylation at the secretory translocon, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09756-8