Ученые выяснили, что редактирование генов в нейронах работает иначе

Новое исследование, опубликованное в Nature Communications, может повлиять на разработку генной терапии для многих наследственных заболеваний. На фото: Гокул Рамадосс, первый автор исследования, аспирант лаборатории Брюса Конклина в Институтах Гладстоуна. Автор: Gladstone Institutes

Ученые из Институтов Гладстоуна, Инновационного института геномики и Калифорнийского университета в Беркли обнаружили, что нейроны и другие неделящиеся клетки по-разному реагируют на редактирование генов с помощью CRISPR-Cas9 по сравнению с делящимися клетками.

«Наши выводы могут серьезно повлиять на то, как проектируются терапии на основе редактирования генов», — говорит старший научный сотрудник Институтов Гладстоуна Брюс Конклин, руководивший исследованием.

Одинаковые разрезы, разные результаты

Исследователи выяснили, что редактирование генов приводит к dramatically разным результатам в нейронах, чем в клетках, используемых в большинстве предыдущих исследований.

«Большинство людей, изучающих CRISPR, сосредотачивались на делящихся клетках, но оказывается, что правила редактирования генома другие в неделящихся клетках, таких как нейроны», — говорит Гокул Рамадосс, первый автор исследования.

Моделирование результатов репарации CRISPR в постмитотических человеческих нейронах. Автор: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66058-3

Продолжительное повреждение ДНК в нейронах

Ученые обнаружили, что Cas9 сохраняется в нейронах гораздо дольше — в то время как редактирование Cas9 продолжалось всего несколько дней в делящихся iPS-клетках, оно продолжалось до месяца в нейронах.

«Это важное соображение безопасности», — отмечает Конклин. — «Если Cas9 остается дольше, у него больше шансов сделать целевые правки, которые мы хотим. Но также больше шансов сделать нецелевые правки, которые нам не нужны».

Различные результаты редактирования

После того как разрезы Cas9 полностью разрешались, отремонтированные последовательности ДНК также выгляде dramatically по-разному в нейронах. По сравнению с делящимися клетками, спектр всех возможных результатов редактирования в нейронах был ограничен всего несколькими типами изменений.

«Поскольку у нейронов меньше доступных вариантов, результат репарации может быть более предсказуемым и точным», — объясняет Конклин.

Точный контроль результатов редактирования

Исследователи разработали липидные наночастицы для совместной доставки инструментов редактирования генов вместе со специализированными молекулами, которые ингибируют определенные гены репарации в нейронах.

«Вы можете думать об этом почти как об операции на геноме», — говорит Рамадосс. — «Раньше мы могли сделать разрез, но не могли контролировать, как ДНК сшивается afterward. С этой работой мы начинаем разрабатывать инструменты репарации, необходимые для обеспечения правильного результата редактирования».

Платформа, разработанная в этом исследовании, может быть непосредственно применена к другим белкам для редактирования генов, другим типам клеток и многим различным заболеваниям.

Дополнительная информация: Gokul N. Ramadoss et al, Characterizing and controlling CRISPR repair outcomes in nondividing human cells, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66058-3