Учёные расшифровали химию редкого генетического заболевания с помощью ИИ

Дефицит OTC — генетическое заболевание, нарушающее способность организма выводить аммиак, что может привести к повреждению мозга или печени и даже смерти. Автор: Алисса Стоун/Северо-Восточный университет

Исследователи из Северо-Восточного университета использовали оригинальный инструмент машинного обучения для предсказания того, как генетические мутации вызывают редкое метаболическое заболевание — дефицит орнитинтранскарбамилазы (OTC). Работа раскрыла некоторые биохимические механизмы и заложила основу для будущих методов лечения.

Дефицит OTC нарушает способность организма безопасно выводить аммиак — побочный продукт переработки белков. Накопление аммиака токсично и может привести к серьёзным повреждениям мозга, печени и даже смерти.

Команда под руководством профессоров химии Мэри Джо Ондерчен и Пенни Бойнинг объединила свой метод машинного обучения POOL с лабораторными экспериментами для изучения десятков мутаций в гене OTC. Этот ген производит фермент OTC, который ускоряет химические реакции в цикле преобразования азота в мочевину для выведения с мочой.

«Метод машинного обучения профессора Ондерчен очень хорошо предсказывает влияние мутаций на функцию белка», — говорит Бойнинг. — «Экспериментальный анализ подтвердил точность прогнозов».

Исследование, опубликованное в ACS Chemical Biology, объясняет, как определённые мутации нарушают нормальную активность фермента. Это понимание механизмов болезни на молекулярном уровне — важный шаг к разработке персонализированных методов лечения.

Понимание дефицита OTC и его влияния

«Сейчас мы фундаментально исследуем: "Почему эта мутация вредна? Почему она вызывает болезнь?"», — говорит Ондерчен. — «Затем можно попытаться подобрать лекарство — небольшую молекулу, которая свяжется с белком и нейтрализует эффект мутации».

Ежегодно от 14 000 до 77 000 человек диагностируют дефицит OTC. Тяжёлая форма заболевания поражает некоторых новорождённых — обычно мальчиков — вскоре после рождения. Более лёгкая форма может проявиться позже, в детстве или взрослом возрасте.

Симптомы варьируются по тяжести и могут включать рвоту, усталость, судороги, задержку развития и психические проблемы. Современное лечение сосредоточено на контроле уровня аммиака с помощью низкобелковой диеты, лекарств, удаляющих избыток азота, и, в тяжёлых случаях, трансплантации печени.

Изучение генетических мутаций и их эффектов

В базе данных мутаций человека зарегистрировано 486 известных мутаций в гене OTC. Из них 332 связаны с изменением всего одного блока ДНК и могут ослабить или полностью отключить фермент.

«Также возможно, что только некоторые мутации действительно снижают активность фермента», — говорит Бойнинг. — «Некоторые возникают случайно и не связаны с болезнью, даже если обнаруживаются в клетках человека».

В экспериментах исследователи обнаружили неожиданное: некоторые мутации, связанные с болезнью, вели себя нормально в пробирке, но нарушались при тестировании в живых клетках.

Учёные сосредоточились на специфических аминокислотах фермента, которые могут переключать свой электрический заряд — свойство, позволяющее белку катализировать химические реакции. Они вычислили меру μ4, описывающую, насколько сильно эти заряженные аминокислоты взаимодействуют с окружением, что помогает предсказать, какие мутации могут нарушить функцию фермента.

«Одно из преимуществ метода машинного обучения — сузить набор мутаций, чтобы определить те, которые с наибольшей вероятностью изменят активность OTC», — говорит Бойнинг.

Машинное обучение раскрывает новые данные

Учёные отобрали 17 связанных с болезнью мутаций и одну дополнительную для детального изучения. Половина предсказывалась как нарушающая фермент напрямую, другая половина — через иные механизмы.

POOL в сочетании с анализом μ4 правильно предсказал, что 17 из 18 мутаций мешали работе фермента. Большинство мутаций, не нарушавших фермент в пробирке, нарушали его в клетках.

Команда также предложила возможные объяснения развития болезни после анализа поражённых ферментов в клеточных культурах.

«Масштаб этого исследования был бы невозможен без инноваций наших аспирантов», — говорит Бойнинг. — «Их преданные усилия позволили получить фермент и изучить его мутации в лаборатории, чтобы определить эффекты мутаций на молекулярном уровне».

Результаты показывают, что мера μ4 может дополнять существующие биоинформатические инструменты для прогнозирования влияния мутаций на активность ферментов.

Следующие шаги и текущие вопросы исследований

Ондерчен говорит, что исследование уже выявило некоторые причины, по которым определённые мутации напрямую ухудшают способность фермента ускорять химические реакции. Следующая задача — понять, почему другие мутации, не влияющие на катализ напрямую, всё же приводят к болезни.

«Это более сложный вопрос, и именно его мы сейчас исследуем», — говорит она.

Бойнинг отмечает, что существует множество возможных объяснений — от количества производимого клеткой белка до его взаимодействий с другими белками в метаболическом пути.

«Сейчас мы работаем над пониманием этих других факторов, влияющих на активность фермента, чтобы определить, как разные мутации на неё воздействуют, что, конечно, может быть разным для разных мутаций», — говорит она.

Больше информации: Emily Micheloni et al, Biochemical Characterization of Disease-Associated Variants of Human Ornithine Transcarbamylase, ACS Chemical Biology (2025). DOI: 10.1021/acschembio.5c00043

Источник: Northeastern University