Ученые заставили бактерию самой усиливать действие антибиотика

Фермент Eis2 активирует FF-NH₂. Автор: Nature Microbiology (2025). DOI: 10.1038/s41564-025-02147-9

Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды разработали метод, который заставляет собственные механизмы устойчивости бактерии работать против нее самой. Это открывает путь к более безопасному и эффективному лечению некоторых устойчивых к антибиотикам инфекций.

Исследователи обнаружили, что структурно модифицированная версия препарата флорфеникол использует механизмы устойчивости бактерии Mycobacterium abscessus для постоянного усиления эффекта антибиотика.

Этот подход специфичен для M. abscessus и близкородственных видов бактерий, что сводит к минимуму токсичность для митохондрий пациента и нарушение микробиома — частые последствия длительной антибактериальной терапии. Такое «взламывание устойчивости» представляет собой новое направление в борьбе с устойчивыми бактериями. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Microbiology.

M. abscessus — это вид быстрорастущих мультирезистентных бактерий, которые могут инфицировать человека. Прозванный «кошмаром антибиотикотерапии», этот микроб обладает сложным набором врожденных механизмов устойчивости.

«Одна из наиболее уязвимых групп для инфекций M. abscessus — это тяжелобольные пациенты, такие как те, что лечатся в Сент-Джуде», — пояснил соавтор исследования Ричард Ли. — «Поскольку эта бактерия изначально устойчива, длительное лечение сильными антибиотиками означает, что выживают только самые устойчивые штаммы, поэтому эти инфекции так проблематичны».

Взаимодействие между WhiB7 и феникольными антибиотиками выявляет уязвимость. Автор: Nature Microbiology (2025). DOI: 10.1038/s41564-025-02147-9

Антибиотик использует инструменты устойчивости микобактерий

В основе устойчивости лежит «резистом» WhiB7 — набор генов, ограничивающих действие антибиотиков в M. abscessus.

Работая над созданием аналогов хлорамфеникола, ученые заметили, что модифицированная версия антибиотика флорфеникола активно действовала на обычную M. abscessus, но не оказывала эффекта на штамм, лишенный WhiB7.

«Это было противоположно тому, что мы ожидали, и результат повторялся», — сказал первый автор исследования Грегори Фелпс. — «Это намекало на что-то необычное».

Дальнейшее изучение показало, что созданный флорфеникол действует как «пролекарство» — химическое соединение, которое неактивно до тех пор, пока не превратится в активную форму уже внутри бактерии.

Превращение в активную форму осуществляет белок Eis2, который как раз и производится бактерией для защиты от лекарств под контролем WhiB7. Когда WhiB7 активируется, производится больше Eis2, что, в свою очередь, генерирует больше активной формы антибиотика. Активированный аналог флорфеникола подавляет работу рибосомы, что снова активирует WhiB7, создавая самоподдерживающийся каскад, который постоянно усиливает действие антибиотика.

«Самое интересное в этой концепции — то, что она показывает, как можно использовать гены устойчивости, чтобы фактически обратить резистентность вспять», — сказал Ли.

Более безопасное и эффективное лечение

Ключевая особенность этого подхода — его безопасность; отсутствие активности у пролекарства означает, что оно избегает большей части токсичности, связанной с производными феникола.

«Многие антибиотики поражают митохондрии, что приводит к митохондриальной токсичности — реальной проблеме для этого класса препаратов», — пояснил Ли. — «Но этот путь позволяет избежать митохондриальной токсичности, обеспечивая гораздо больший запас безопасности. В этом и состоит настоящее преимущество нашего подхода».

Метод еще не изучался в клинических условиях, но представляет собой многообещающее новое направление для исследований. Чередование этого антибиотика с существующими препаратами может обеспечить двойной удар, необходимый для борьбы с устойчивыми инфекциями M. abscessus.

Команда также исследует, как этот подход можно применить к другим видам бактерий, используя рациональный дизайн пролекарств для эксплуатации белков устойчивости.

Больше информации: Gregory A. Phelps et al, Prodrug florfenicol amine is activated by intrinsic resistance to target Mycobacterium abscessus, Nature Microbiology (2025). DOI: 10.1038/s41564-025-02147-9

Источник: St. Jude Children's Research Hospital