Учёные обнаружили ферменты с уникальным механизмом устойчивости к антибиотикам

Структурное сравнение AAC(3)-Ia, AAC(3)-XIa и AAC(3)-IIIa. Автор: Communications Chemistry (2025). DOI: 10.1038/s42004-025-01666-0

Борьба с устойчивыми к антибиотикам супербактериями стала ещё сложнее. Исследователи из Университета Макгилла обнаружили два фермента, которые используют ранее неизвестный механизм для обеспечения устойчивости, открывая новый фронт в борьбе с антимикробной резистентностью (AMR) — одной из десяти главных проблем глобального здравоохранения.

Альберт Бергхёйс, профессор Университета Макгилла, и Марк Хеммингс, аспирант его лаборатории, изучали типы ферментов, вызывающих устойчивость к антибиотикам, когда обнаружили структуру, которую раньше никто не видел. Многие ферменты устойчивости работают, имитируя мишень антибиотика внутри бактериальной клетки, перехватывая и деактивируя препарат до того, как он выполнит свою работу.

Но они нашли два фермента, которые атакуют аминогликозидные антибиотики, не используя этот подход мимикрии под мишень. Аминогликозиды — это класс антибиотиков широкого спектра действия, используемых для лечения тяжёлых бактериальных инфекций.

«Мы обнаружили два фермента, которые вообще не имитируют мишень, — говорит Бергхёйс. — Так мы задумались: а всё ещё ли это супербактерии?»

Исследователи использовали Канадский источник синхротронного излучения в Университете Саскачевана, чтобы изучить молекулярную структуру ферментов и препаратов, с которыми они связываются. Они увидели, что ферменты — называемые AAC(3)-Ia и AAC(3)-XIa — связываются с препаратом, когда его центральное кольцевая структура скручена в форму кренделя, а не находится в своём обычном плоском дисковом состоянии.

Это не казалось особенно эффективным механизмом устойчивости. Молекулы аминогликозидов проводят в форме кренделя всего около 0,1% времени, говорит Бергхёйс, что оставляет не так много возможностей для ферментов схватить и деактивировать их.

«Мы не ожидали, что они будут очень хорошими ферментами», — говорит Хеммингс, но результаты удивили: AAC(3)-XIa серьёзно превзошёл их ожидания. — «Один из них был довольно плох, но другой на самом деле так же хорош, как и те, что используют мимикрию мишени».

Исследователи говорят, что необходимо больше исследований, чтобы определить, как фермент может быть эффективным, когда он так редко находится в «режиме атаки». Результаты работы команды опубликованы в журнале Communications Chemistry.

Бергхёйс говорит, что эта работа должна помочь в борьбе с устойчивостью к антибиотикам, подчеркивая тот факт, что существует больше видов ферментов, способных вызывать резистентность, чем мы думали. Исследователям необходимо будет более серьёзно относиться к этим нетрадиционным ферментам, когда их идентифицируют в геномах бактерий.

«Раньше мы бы проигнорировали такие ферменты, но теперь мы должны принимать их во внимание, — говорит он. — Проблема (устойчивости к антибиотикам) выросла и усложнила жизнь».

Больше информации: Mark Hemmings et al, Enzyme-mediated aminoglycoside resistance without target mimicry, Communications Chemistry (2025). DOI: 10.1038/s42004-025-01666-0

Источник: Canadian Light Source