Новый метод «замены атомов» упростит синтез фармацевтических препаратов

Прямое редактирование биоактивного оксетана с помощью стратегии трансмутации атомов кислорода позволяет быстро получить его серный аналог с улучшенной эффективностью. Автор: Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09723-3

Исследователи из Национального университета Сингапура (NUS) разработали фотокаталитический метод «замены атомов», который преобразует оксетаны в различные четырёхчленные насыщенные циклические молекулы — ключевые структурные элементы в медицинской химии. Создав новый синтетический подход к этим ценным фармацевтическим фрагментам, это открытие может упростить синтез лекарств и сложных аналогов препаратов, которые ранее требовали многоступенчатых процессов.

Исследовательскую группу возглавлял доцент Ко Мин Джу из химического факультета NUS вместе с доцентом Чжан Синлуном из Китайского университета Гонконга.

Исследование было опубликовано в журнале Nature 15 октября 2025 года.

Неароматические (насыщенные) гетероциклы и карбоциклы образуют основу бесчисленных биоактивных и функциональных молекул. Четырёхчленные насыщенные циклические молекулы, такие как азептидины, тиетаны и циклобутаны, всё больше ценятся в разработке лекарств благодаря своим желательным физико-химическим свойствам, таким как эффективность, стабильность, метаболическая стабильность и специфичность к мишени. Однако традиционные ретросинтетические подходы обычно разбирают кольцо на более простые исходные материалы, которые необходимо отдельно подготавливать в многочисленных этапах. Этот подход часто требует много энергии и времени и генерирует избыточные отходы, особенно при сборке сложных лекарственных молекул.

Доцент Ко отметил: «Обычный способ построения четырёхчленных колец использует химию циклоприсоединения или нуклеофильного замещения, что ограничивает диапазон получаемых молекулярных структур. Существует острая необходимость в разработке нового подхода, который не только упростит синтез малокольцевых фармакофоров, но и откроет неизведанные области химического пространства».

Новая логика замены атомов ускоряет синтез неароматических лекарственных структур

Исследователи разработали стратегию скелетного редактирования, которая выборочно заменяет атом кислорода в оксетановом строительном блоке на другую функциональную группу (азот, серу или углерод) путём реакции с соответствующими реагентами. Этот процесс трансформации достигается с использованием фотокатализатора для разрыва оксетанового кольца в реакционное дибромидное соединение под действием видимого света.

Затем кольцо перестраивается с использованием различных нуклеофилов, чтобы получить ряд четырёхчленных гетероциклов и карбоциклов в одной ёмкости. Вычислительные исследования группы доцента Чжана позволили понять лежащий в основе механизм и причины высокой хемоселективности.

Чтобы продемонстрировать ценность своего метода, исследователи успешно упростили приготовление продвинутых лекарственных интермедиатов, сократив количество синтетических этапов с 8–12 до четырёх, что обеспечило существенную экономию затрат и сокращение отходов. Исследователи также применили свой метод для позднего редактирования сложных биоактивных оксетанов, чтобы получить гетероциклические кандидаты в лекарства с улучшенными свойствами, минуя необходимость создавать их с нуля.

«Наша система замены атомов предлагает удобную платформу для диверсификации, позволяющую преобразовывать легкодоступные оксетановые исходные материалы в различные классы высокоценных насыщенных циклических соединений за одну операцию. Это расширит возможности химиков в их синтетических исследованиях, предоставив новые возможности для создания циклических функциональных молекул для важных применений, таких как разработка лекарств», — добавил доцент Ко.

Исследования продолжаются с целью распространения методологии на гетероциклические лекарственные соединения различных размеров колец, имеющие значение для терапии.

Больше информации: Ying-Qi Zhang et al, Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09723-3

Источник: National University of Singapore