Новый метод COOKIE-Pro ускорит создание эффективных и безопасных лекарств

Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора разработали новый метод анализа данных COOKIE-Pro, который позволяет получить полную картину взаимодействия ковалентных ингибиторов с белками в клетке. Техника, описанная в журнале Nature Communications, ускорит создание более эффективных и безопасных лекарств.

«Ковалентные ингибиторы, к которым относятся такие известные препараты, как аспирин и противораковое средство ибрутиниб, высокоэффективны, поскольку образуют прочную связь с белком-мишенью, — объяснил руководитель исследования доктор Джин Ван. — Однако эта сила может быть палкой о двух концах: препараты могут связываться и с непредназначенными белками, что потенциально приводит к побочным эффектам».

Метод COOKIE-Pro решает эту проблему с помощью двухэтапного процесса. Сначала препарат добавляют к растворенным клеткам, позволяя ему связаться с мишенями. Затем вводят специальный «догоняющий» зонд, который присоединяется к оставшимся свободным участкам белков. Измеряя количество связавшегося зонда, можно точно определить, насколько каждый белок был «занят» препаратом, и рассчитать как силу связывания, так и скорость реакции для тысяч белков одновременно.

Команда проверила метод на двух хорошо изученных препаратах — спебрутинибе и ибрутинибе. Результаты не только подтвердили предыдущие данные, но и выявили новые данные. Например, оказалось, что высокоселективный спебрутиниб более чем в 10 раз эффективнее против побочной мишени TEC-киназы, чем против своей основной мишени BTK.

«COOKIE-Pro позволяет отделить внутреннюю реакционную способность от истинного сродства связывания, — отметил Ван. — Теперь мы можем помочь химикам отбирать соединения, которые эффективны именно благодаря специфическому связыванию с правильной мишенью, а не просто из-за общей реактивности».

Исследователи также продемонстрировали возможность масштабного скрининга, применив упрощенную двухточечную стратегию COOKIE-Pro к библиотеке из 16 фрагментов ковалентных ингибиторов и создав тысячи профилей, что доказывает способность метода эффективно направлять ранние стадии разработки лекарств.